远端/肢端部位的血管样纤维组织细胞瘤：应明确EWSR1融合伴侣，与黏液样组织学和解剖部位相关

血管样纤维组织细胞瘤（AFH）是一种罕见的交界性恶性间叶性肿瘤（可局部复发，罕见转移），最常累及四肢、躯干及头颈部。少数情况下，AFH可发生于特殊部位。本研究对26例发生于四肢远端（包括肢端部位）的AFH进行临床病理特征分析。26例患者中，女性19例，男性7例，年龄12-76岁（中位年龄23岁）。肿瘤累及上肢远端19例，下肢远端6例，1例发生于未明确具体部位的指（趾）部。22例肿瘤位于肢端部位（手和足）。部分病例表现出以下形态学特征：多结节状结构（26/26）、淋巴样袖套（23/26）、明显的间质黏液样变（11/25）、血管样特征（9/26）及细胞多形性（8/26）。平均核分裂象为1个/10个高倍视野（HPF）；3例核分裂活跃（>10个核分裂象/10个HPF）。免疫组化结果显示，结蛋白（16/25）、EMA（14/21）及ALK（5/8）的表达存在差异。分子检测显示，17/18例（94%）存在EWSR1基因重排。在明确融合伴侣的12例肿瘤中，融合伴侣为CREB1基因者6例（50%），CREM基因者4例（33%），ATF1基因者1例（8%），PBX3基因者1例（8%）。黏液样特征显著的病例占比为：CREM基因融合者75%，CREB1基因融合者33%，ATF1基因融合者0%。发生于四肢远端/肢端部位的AFH具有以下特点：好发于女性，以上肢部位多见，常表现出特殊的（实性、非血管样及黏液样）形态学特征，且CREM基因融合发生率高于ATF1基因融合。了解这类罕见肿瘤的形态学谱，对于准确分类至关重要。

研究背景

血管样纤维组织细胞瘤（AFH）是一种罕见的低级别间叶性肿瘤，组织起源不明，占所有软组织肿瘤的比例不足0.3%；其生物学行为介于良性与恶性之间，可偶发局部复发，转移潜能较低。四肢表浅（皮下）软组织是最常见的受累部位，其次为躯干及头颈部。少数情况下，也有关于深部病变及特殊部位（内脏部位、肺、腹膜后、纵隔及腹腔内部位）受累的报道，但部分特殊部位病例的命名仍存在争议。AFH可累及各年龄段人群，男女发病比例相近，但多数患者年龄集中在10-20岁。值得注意的是，部分具有详细临床病史和/或术前血清学检查结果的患者，可能出现副肿瘤综合征相关症状和体征，这可能与肿瘤细胞过量分泌IL-6有关，进而导致C反应蛋白（CRP）升高、不明原因发热、贫血、血小板增多及其他相关症状。肿瘤切除后，这些症状通常可完全缓解。 

组织学上，典型的AFH由上皮样或卵圆状至梭形细胞构成，细胞呈合胞体样排列，在不同程度纤维化的间质内形成多个结节/小叶。明显的囊性及出血性假血管腔是其特征性表现，临床中常易与血管瘤、血肿或反应性病变混淆。多达2/3的病例发生于淋巴结部位（腹股沟、腋窝、腘窝、肘前及颈部），肿瘤常被环状淋巴样袖套包绕，低倍镜下极易与淋巴结混淆。然而，目前尚无充分证据证实AFH存在真正的淋巴结内起源。 

鉴于我们曾遇到过发生于肢端部位、因形态学特殊而难以诊断的罕见AFH病例，本研究旨在分析一系列发生于四肢远端或肢端部位的AFH，深入了解其形态学及基因型谱，并明确这类AFH是否与普通AFH特征一致，或是否具有独特的表型及基因学特征。

研究结果

临床特征：  

本研究共纳入17例女性患者与9例男性患者，年龄范围为12-76岁（中位年龄23岁，表1）。其中8例（31%）为儿童患者（年龄<18岁），男性患者中位年龄为17岁，女性患者中位年龄为27岁。多数病例临床表现为无痛性肿胀，9例病例的临床初步诊断考虑为良性病变，如溃疡性纤维瘤/难愈性溃疡、腱鞘囊肿、血管瘤或血管畸形；2例病例疑似为腱鞘巨细胞瘤；另有2例病例疑似为神经鞘瘤或甲下外生骨疣。 

表1

5例病例记录了肿瘤大小，范围为1.5-4.9cm（中位大小1.8cm）。上肢（包括手指、手掌面及腕关节的手部区域）是最常见的发病部位，共20例（80%）（图1A）；5例肿瘤发生于足部（包括踝关节区域）；1例肿瘤发生于未明确具体位置的指（趾）部。值得注意的是，10例病例的肿瘤起源于指（趾）部（8例位于手指，1例位于脚趾，1例位于未明确具体位置的指（趾）部）。在16例明确左右侧发病部位的病例中，11例位于右侧肢体，5例位于左侧肢体。

图1

病理表现：  

所有肿瘤均位于表浅部位。低倍镜下观察，26例病例中有23例（88%）表现出明显的分叶状结构，且多结节状表现程度不一。23例病例（88%）可见外周淋巴样袖套，其中21例表现明显，2例仅局灶性存在（图1B）。仅9例病例（35%）具有血管样或出血性特征。8例病例（31%）可见散在分布的细胞，其细胞多形性超过轻度水平。核分裂象计数范围为0-17个/10 HPF（中位值为1个/10 HPF）。间质特征方面：11例（42%）病例的肿瘤区域中，>60%为单纯且明显的黏液样间质；12例（46%）为稀疏纤维性至硬化性间质；3例（12%）为纤维黏液样间质。形态学特征的代表性示例见图1、图2、图3、图4、图5。  

图2

图3

图4

图5

免疫组化结果显示，各标志物表达存在差异：21例检测EMA的病例中，14例（67%）呈阳性（图3C）；8例检测ALK的病例中，5例（63%）呈阳性（图3D）；25例检测结蛋白的病例中，16例（64%）呈阳性（图3E）。其中4例肿瘤的结蛋白阳性表达范围局限，其余病例则呈弥漫性表达。

分子基因学结果：  

共对19例病例进行了分子基因学检测，1例因RNA质量不佳检测失败。18例病例检测成功，检测方法包括靶向RNA测序（11例）或针对EWSR1、FUS、CREB1、ATF1基因位点的荧光原位杂交（FISH）检测（7例）。18例检测成功的病例中，17例（94%）检测到EWSR1基因重排。12例病例明确了融合伴侣基因：其中6例（50%）的融合伴侣基因为CREB1，4例（33%）存在CREM基因融合，1例（8%）存在EWSR1::ATF1融合，1例（8%）存在EWSR1::PBX3融合。

表型-基因型相关性：  

黏液样特征显著的病例分布如下：6例EWSR1::CREB1阳性病例中，2例（33%）表现出显著黏液样特征；4例EWSR1::CREM阳性病例中，3例（75%）表现出显著黏液样特征；而EWSR1::ATF1融合及EWSR1::PBX3融合的2例单一病例均未表现出显著黏液样特征。

从解剖部位来看，6例CREB1阳性病例中，5例位于手/手指部位；4例CREM阳性病例中，2例位于手掌骨区域，1例位于踝关节，1例位于未明确具体位置的指（趾）部。 

EWSR1::PBX3融合病例表现出AFH典型的组织学特征（明显的淋巴样袖套、血管样改变，并表达EMA与ALK）。此外，该病例还检测了合胞体样肌上皮瘤中常表达的标志物，结果显示S100呈局灶性阳性，而平滑肌肌动蛋白与p63均呈阴性。

讨 论

FET基因家族（EWSR1、FUS）与CREB转录因子家族成员（ATF、CREB1、CREM）之一的融合，在多种临床、解剖及表型均不同的间叶性肿瘤中被报道的频率日益增加。其中，EWSR1::CREB1/ATF1/CREM融合被认为是肌腱和腱膜透明细胞肉瘤（CCS）、恶性胃肠道神经外胚层肿瘤（MGNET）、血管样纤维组织细胞瘤（AFH）、原发性肺黏液样肉瘤，以及新分类的上皮样、多为角蛋白阳性的腹腔内肿瘤/肉瘤、无法归入特定类别的原发性颅内黏液样肉瘤中最常见的驱动因素；后者可能与骨外黏液样软骨肉瘤相似。

已有多项研究报道了软组织及胸腔内部位发生的EWSR1::CREB融合肿瘤的黏液样变异型。对于部分病例，尽管其解剖部位特殊或罕见，但基于与软组织常规AFH明确的相似性，仍被命名为“AFH黏液样变异型”。然而，总体而言，AFH中明显的黏液样特征并不常见，且可能带来诊断挑战，尤其当这类肿瘤发生于四肢远端或肢端等特殊部位时。

尽管多数AFH大样本研究未详细区分肿瘤具体发病部位（近心端 vs 远端），但有报道显示，上肢AFH中24%、下肢AFH中8%起源于远端部位；不过，这些研究均未明确提及肢端部位。Schaefer与Fletcher报道了21例AFH黏液样变异型病例，其定义为肿瘤内黏液样结构占比>60%。该研究中女性患者占比略高（62%），与本研究数据（女性占73%）趋势一致。21例病例中，6例（29%）位于远端/肢端部位（5例位于手/手指，1例位于踝关节）；但该研究仅提供了有限的基因学数据：7例病例通过FISH检测，4例发现EWSR1基因重排，融合伴侣基因均不明确。

本研究旨在深入分析四肢远端及肢端部位AFH的临床病理特征与基因学特点，以明确这类肿瘤与发生于更常见的四肢近心端部位的常规AFH是否存在差异。结果显示，四肢远端/肢端AFH更易累及女性，且女性患者中位年龄更高（27岁 vs 男性17岁）；此外，该部位AFH中弥漫性黏液样结构占比更高（42%）。与以往未筛选的大样本AFH研究相比，本研究结果在解剖部位分布上存在差异：以往研究中上肢受累病例占比为43%-51%，而本研究中上肢受累病例占比高达80%。

AFH的特征性基因变异为反复出现的EWSR1::CREB1融合（由t(2;22)(q33;q12)易位导致），在>90%的病例中均可检测到。然而，其他CREB基因家族成员作为融合伴侣的情况也逐渐被认知，包括EWSR1::ATF1融合与EWSR1::CREM融合。尽管AFH中尚未发现明确的表型-基因型相关性，但有研究提出，躯体外AFH病例中EWSR1::ATF1融合型占比可能更高。本研究发现，与普通AFH相比，四肢远端/肢端AFH的基因型分布存在一定差异：在明确融合伴侣的病例中，33%存在EWSR1::CREM融合，而EWSR1::ATF1融合仅1例（8%）。此前研究认为，在AFH中EWSR1::ATF1融合是仅次于EWSR1::CREB1的第二常见融合类型。因此，本研究结果提示，在四肢远端/肢端AFH中，CREM融合变异型占比可能更高（33%）；而文献中未筛选的AFH队列中，>90%的病例检测到CREB1或ATF1融合。此外，本研究中75%的CREM融合病例以黏液样结构为主或呈弥漫性黏液样改变，而CREB1/ATF1融合肿瘤中黏液样结构占比仅29%。最后，本研究报道1例新的EWSR1::PBX3融合病例——该融合在绝大多数皮肤及非皮肤来源的合胞体样肌上皮瘤（包括骨恶性肌上皮肿瘤）中为特征性变异。此EWSR1::PBX3融合AFH病例表现出AFH的典型特征，包括明显的淋巴样袖套、血管样改变，并表达EMA与ALK；同时对合胞体样肌上皮瘤中常表达的标志物进行检测，结果显示S100呈局灶性阳性，平滑肌肌动蛋白与p63均呈阴性。因此，目前尚无法明确该病例究竟是AFH谱系中的基因学变异型（经典AFH形态学特征可佐证），还是合胞体样肌上皮瘤谱系中的形态学模式。

对于经验丰富的软组织病理医师而言，常规AFH的诊断较为简单，但形态学特殊的AFH病例诊断难度显著增加。这类特殊病例包括呈实性、纯梭形细胞型、多形性、网状-血管样或神经鞘瘤样特征的肿瘤，以及含有破骨细胞样巨细胞、呈“肌上皮瘤样”网状-黏液样结构的肿瘤，还有骨内呈“骨肉瘤样”钙化变异型的肿瘤。总体而言，这些形态学特殊的变异型往往缺乏血管样腔隙与淋巴样袖套，进一步增加了诊断难度。

四肢远端或肢端黏液样AFH的鉴别诊断范围较窄，但仍具挑战性，需与多种黏液样病变鉴别，包括肢端纤维黏液瘤、骨外黏液样软骨肉瘤、黏液外溢性腱鞘囊肿、ALK阳性上皮样细胞组织细胞瘤、ALK重排黏液样皮肤肿瘤、ALK阳性融合驱动的横纹肌肉瘤及其他黏液样病变。

黏液样特征与ALK免疫反应性的存在，可能导致该肿瘤被误诊为ALK重排肿瘤，尤其是近期报道的ALK重排表浅黏液样肿瘤。这类罕见病变主要累及成人，平均年龄51岁，多发生于非远端部位（背部、大腿、膝关节、胫骨）；组织学上亦具有特征性，表现为梭形及卵圆状细胞呈条索状、同心圆漩涡状排列，位于黏液样至黏液透明样间质中，且无明显的淋巴细胞聚集或淋巴样袖套。值得注意的是，这类肿瘤均表达ALK与CD34，几乎均为S100蛋白阳性，但EMA阴性；分子基因学分析显示，所有检测病例均存在ALK融合，主要融合伴侣基因为FLNA、MYH10与HMBOX1。

综上，本研究描述了26例发生于四肢远端及肢端部位的AFH，揭示了该部位AFH中值得关注的解剖-表型-基因型相关性，尤其是黏液样改变与CREM融合的关联。这类罕见肿瘤在特殊部位呈现出的形态学多样性可能带来诊断挑战，易与多种部位特异性病变或反应性病变混淆。

“实体瘤1560基因融合RNA检测”项目包括EWSR1等基因，基于RNA-based NGS测序+杂交捕获建库技术，检测超过1560种已知融合和数百个基因相关的未知融合，能够满足几乎所有实体瘤患者的靶向用药、预后评估和辅助诊断相关的基因融合变异检测需求。

参考文献：

Agaimy, Abbas et al. “Angiomatoid fibrous histiocytoma occurring at distal/acral extremity sites: clinicopathological and molecular study of 26 cases highlighting frequent myxoid histology and site-dependent genotypic variation.” Virchows Archiv : an international journal of pathology, 10.1007/s00428-025-04199-y. 1 Aug. 2025, doi:10.1007/s00428-025-04199-y