中国首款CAR-T疗法获批上市之际,盘点CAR-T疗法发展历程!

2021-06-23 rayms MedSci原创

根据中国国家药品监督管理局于2021年6月22日药品批准证明文件最新公示显示,由复星凯特生产的CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液(又称阿基仑赛,代号:FKC876,受理号CXSS2000006国)

2021622日,中国国家药品监督管理局(NMPA)宣布批准由复星凯特开发的CAR-T细胞治疗产品益基利仑赛注射液(又称阿基仑赛,FKC876),用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)非特指型、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBCL)、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤转化的DLBCL 这意味着是中国首款获批上市的CAR-T细胞治疗产品。

来源:中国国家药品监督管理局官网

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种最常见的发展迅速的侵袭性疾病,是非霍奇金淋巴瘤最常见形式,约占三分之二。73%的患者在二线治疗或更晚阶段无反应或复发。对于复发或对初始疗法无反应的患者,提供持续反应的常规治疗有限,中位预期寿命约为六个月。 与复发或难治的大型B细胞淋巴瘤作斗争的人们,无论是在身体还是情感上,都面临着艰巨的挑战。

FKC876是复星凯特于2017年从吉利德科学(Gilead Sciences)旗下公司Kite Pharma引进YescartaAxicabtagene Ciloleucel)技术、并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品。

Yescarta通过靶向B细胞表面的CD19抗原,引导并激活T细胞杀伤癌变的B细胞。Yescarta201710月获FDA首次批准,成为第二款CAR-T疗法,同时也是首个获批治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBLC)成人患者的CAR-T疗法(作为三线疗法)。截止目前为止,全球已有5CAR-T药物获批上市,KymriahYescartaTecartusBreyanzi均以 CD19为靶点及以BCMA为靶点的Abecma

在一项ZUMA-12的多中心、开放标签、单臂2期临床试验中,入组40名高危大LBCL成年患者,试验的主要终点是完全缓解率。结果显示,Yescarta用于一线治疗高危大B细胞淋巴瘤(LBCL),单次输注后85%患者产生应答 ORR),74%患者获得完全缓解(CR), 中位随访期9.3个月70%患者仍持续缓解。该试验数据展示了Yescarta作为更早线疗法的潜力,期待该药能早日获批,造福这类高危大B细胞淋巴瘤(LBCL)患者。

随着中国首个CAR-T细胞疗法药物的上市,中国将迎来井喷式发展。根据弗若斯特沙利文分析,预计全球CAR-T细胞疗法市场的销售价值达至2024年的66亿美元,2019年至2024年的复合年增长率为55%。截至2030年,按销售价值计,全球CAR-T市场规模预计达至218亿美元,2024年至2030年的复合年增长率为22.1%。而国内血液肿瘤市场预计每年超过200亿人民币,而血液肿瘤与实体瘤相比,更是冰山一角。据数据显示,中国实体瘤CAR-T治疗的总体市场在10-15年后可达到3000亿人民币。

免疫治疗将成为继手术,放疗,化疗之后第四大肿瘤治疗技术。CAR-T是一种经过基因修饰的T细胞,通过向患者DNA中导入编码CAR的基因对T细胞进行修饰,T细胞增殖后回输患者体内表达CAR,从而启动人体自然宿主防御机制,对靶细胞进行杀伤,从而达到比普通T细胞更强的定位攻击肿瘤细胞的能力。

2021年,在一项针对儿童B细胞急性淋巴细胞白血病的CAR-T临床试验中,一名叫Emily的急性白血病患儿在二次复发无药可救的情况下,通过靶向CD19CAR-T治疗,三周后肿瘤完全消失,至今Emily依然健康的生活,可以说是CAR-T创造了人类历史的医学奇迹。

2017年美国FDA批准了两项靶向CD19CAR-T细胞疗法上市,即诺华的KymriahkiteYescartaCAR-T至今已发展了5代。第五代CAR则是在第二代的基础上,添加了激活其他信号通路的共刺激结构域,比如IL2-2R 胞内结合SAAT3/5的结构域等。目前绝大多书公司产品以二代CAR-T技术为基础,在此之上进行探索开发。

近年来,CAR-T细胞疗法已成为全球研发热点,临床试验数量呈井喷之势。据华创证券研报显示,截止到2020630日,国内注册CAR-T临床试验达到357项。在国内所有的CAR-T项目中,CD19是最常见的研究靶点,共175项,其次是BCMA靶点有43项,其他常见的靶点包括CD20MesothelinPD-1/PD-L1HER-2等。

CAR-T治疗TOP20靶点

然而,在实体瘤方面,mesothelin是研究最多的靶点,共有21项在进行,其中8项为与其他靶点联合进行。紧随其后的是MUC1靶点,共14项,其他包括GD2GPC3HER2EGFRPSCATMSF1也是热门研究靶点。

尽管CAR-T细胞疗法的好处多多,但也存在不少问题和挑战,比如毒副反应,细胞因子释放综合征,神经毒性和脱靶效应,过敏反应等等。另外,在CAR-T生产流程过程中,面临成本居高不下,生产周期长,植被流程复杂,质控环节众多,这些都对生产提出了较高要求。相信未来,随着技术不断的发展,终究能克服。

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