J Hepatol：HIV 感染者肝细胞癌的流行病学、致病机制与临床管理

在全球范围内，人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者的数量已超过3900万，随着联合抗逆转录病毒疗法（cART）的广泛应用，HIV感染者的预期寿命已显著延长，接近普通人群水平，然而，他们罹患癌症的风险仍然较高，其中肝细胞癌（HCC）作为一种非艾滋病定义性恶性肿瘤，其发病率在HIV感染者中持续上升，相对风险比未感染HIV者高出2至10倍。HIV感染者发生HCC的风险增加主要与病毒性肝炎共感染、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）以及酒精使用等因素密切相关，由于HIV和乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）共享传播途径，共感染现象十分普遍，加之cART的代谢副作用可能加剧胰岛素抵抗和肝脂肪变性，这些因素共同促进了慢性肝病和HCC的发展。此外，HIV感染者中酒精使用率较高，且即使低剂量饮酒也可能加速肝纤维化进程，进一步增加了HCC的易感性。在病理生理机制方面，HIV不仅通过免疫抑制间接影响肝病进展，还可能通过直接病毒效应参与肝细胞癌变过程，例如HIV蛋白Tat在小鼠模型中显示出促癌潜力，而慢性HIV感染导致的免疫衰竭、T细胞过度活化及系统性炎症也在肝细胞癌发生中扮演重要角色。

本综述采用系统性文献回顾方法，整合了多个数据库和真实世界研究的数据，旨在全面评估HIV感染者中HCC的流行病学特征、致病机制及临床管理策略。研究方法包括对现有观察性研究、队列分析和meta分析的综合梳理，特别关注了HIV感染者被排除在关键临床试验之外的情况，从而依赖真实世界证据来填补知识空白。在机制探讨方面，研究还引用了 preclinical 模型数据，如人源化小鼠实验，以阐明HIV在肝纤维化和肿瘤微环境塑造中的作用，同时结合临床病理学和免疫组化分析，比较了HIV感染者与未感染者的肿瘤组织样本，以揭示免疫细胞浸润和基因表达谱的差异。此外，通过多中心回顾性研究和国际联盟数据，评估了不同治疗方式在HIV感染者中的有效性和安全性，包括局部治疗、肝移植和系统性治疗等。

结果显示，HIV感染者中HCC的流行病学负担显著加重，在美国，其HCC风险是普通人群的2.8倍，且肝相关死亡率在非艾滋病相关死因中占比高达18%。全球范围内，HIV-HBV共感染率估计为7.6%，在注射毒品人群中甚至升至11.08%，而HIV-HCV共感染率在部分地区如东欧和中亚高达27%，这些共感染显著加速了肝纤维化和肝硬化进程，进而提高了HCC发生率。与此同时，MASLD在HIV感染者中的患病率约为30-40%，高于普通人群的14-30%，这主要归因于cART的代谢影响和HIV本身引起的胰岛素抵抗，使得MASLD相关HCC在全球HCC病例中占比约35%。在致病机制方面，HIV通过直接和间接途径促进肝细胞癌变，直接机制涉及HIV蛋白如Tat的潜在致癌作用，而间接机制则包括免疫抑制、慢性炎症和肝纤维化加速，其中CD4计数降低、HIV RNA水平升高以及长期病毒血症与HCC风险增加密切相关。即使在cART控制良好的情况下，HIV感染仍导致免疫衰竭，表现为PD-1、TIGIT、Tim-3等免疫检查点分子上调，T细胞功能受损，以及肿瘤微环境中调节性T细胞和耗竭CD8+ T细胞浸润增加，这些变化可能促进肿瘤免疫逃逸。

图1：HIV感染者慢性肝病发展的致病机制

在风险因素管理方面，针对HBV-HIV共感染，国际指南推荐所有HIV感染者进行HBV筛查，并根据血清学状态采取相应措施，例如对易感者接种乙肝疫苗，尽管疫苗反应可能较低，需采用更高剂量或额外剂次；对于活动性HBV感染，应尽早启动含替诺福韦的cART方案，以降低肝相关事件风险。对于HCV-HIV共感染，直接抗病毒药物（DAAs）在多数患者中可实现持续病毒学应答，但共感染者肝硬化进展风险仍是HCV单独感染的三倍，尤其在CD4计数较低时。酒精相关肝病的管理需结合筛查和干预，但HIV与酒精的协同效应可能加剧氧化应激和炎症，增加死亡率。MASLD的应对策略包括通过超声筛查肝脂肪变性和评估心血管代谢风险，并根据指南进行非侵入性肝病分期，同时需考虑cART方案的个性化调整以减少代谢副作用。

HCC筛查在HIV感染者中尤为重要，尽管其总体发病率低于成本效益筛查阈值（1.5%/年），但肝硬化患者仍需每6个月进行一次超声和甲胎蛋白监测。研究表明，PAGE-B评分可用于HIV-HBV共感染者的HCC风险分层，评分≥12者需接受筛查，而HCV治愈后肝硬化患者的HCC年发生率仍约1%，支持继续筛查。在治疗方面，早期和中期HCC的管理应遵循巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统，局部治疗如热消融和微波消融在cART控制良好的HIV感染者中效果与未感染者相当。肝切除手术并非HIV感染的绝对禁忌症，但CD4计数低于200 cells/μl可能影响预后，术前需评估HIV病毒载量和CD4水平，并咨询HIV专家以优化围手术期管理。肝移植在符合特定标准（如CD4≥100 cells/μl、HIV RNA<50 copies/ml）的HIV感染者中可行，其结局和HCC复发率与未感染者相似，但需注意药物相互作用，避免使用含蛋白酶抑制剂的cART方案。

对于晚期或不可切除HCC，系统性治疗的选择面临挑战，因为HIV感染者常被排除在关键临床试验外。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如索拉非尼在真实世界数据显示生存期可能较短，且与cART存在药物相互作用风险，尤其是通过CYP3A4代谢的TKI与蛋白酶抑制剂合用时，可能增加毒副作用。相比之下，免疫检查点抑制剂（ICIs）基于其不同代谢途径，与cART相互作用风险较低，真实世界证据表明，在HIV病毒载量控制良好（如<200 copies/ml）和CD4计数≥200 cells/μl的患者中，ICIs如pembrolizumab安全有效，且不显著影响HIV病毒学参数，但免疫相关不良事件发生率可能略高，需密切监测。此外，联合免疫治疗（如抗PD-1加抗CTLA-4）在HIV感染者中也显示出潜力，但针对HCC的具体数据仍有限。

图2：HIV感染者肝细胞癌发生的致病机制

在护理差异方面，HIV感染者面临多重挑战，包括乙肝疫苗接种率低、临床试验排除率高以及社会经济边缘化，这些因素共同导致治疗机会减少和预后恶化。特别是在资源有限地区，如撒哈拉以南非洲和东欧，诊断和治疗可及性差，加剧了健康不平等。未来方向应聚焦于将HIV感染者纳入临床试验，加强多学科协作，并开发针对性筛查工具，以优化HCC预防和管理策略。

原始出处：

Fulgenzi CAM, Dalla Pria A, Leone AG, et al. Hepatocellular carcinoma in people living with HIV. J Hepatol. 2025;83:971-981.

本文相关学术信息由梅斯医学提供，基于自主研发的人工智能学术机器人完成翻译后邀请临床医师进行再次校对。如有内容上的不准确请留言给我们。