【产麻新谭】高剂量对比低剂量地塞米松用于剖宫产术后镇痛：一项随机、双盲、双中心试验

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剖宫产是可导致中至重度疼痛的大手术，超过50%的产妇会经历中至重度的术后疼痛。严重的术后疼痛会干扰母子亲密关系，对母乳喂养产生负面影响，并使产后抑郁的风险增加三倍，还与持续性疼痛以及阿片类药物用量增加相关，延缓早期和晚期的功能恢复。高剂量地塞米松可改善非产科患者的围术期镇痛效果，然而，在剖宫产术后多模式镇痛方案中，地塞米松的最佳剂量尚未确定。本研究旨在探讨高剂量地塞米松对剖宫产的潜在益处，研究假设在包含对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药以及通过局麻药伤口浸润进行髂腹下/髂腹股沟神经阻滞的多模式镇痛基础上加用高剂量静脉地塞米松，与标准的、广泛使用的5 mg地塞米松相比，能够促进康复并改善镇痛效果。研究的结果发表的2026年6月的British Journal of Anaesthesia杂志上。

方法

该研究已在比利时联邦药品和健康产品局进行注册（EudraCT 2020-005681-33，注册日期：2021年3月8日）。研究于2021年3月获得了两家机构（鲁汶大学医院和GZA圣奥古斯丁医院）伦理委员会的批准（批准号：S64922）。

纳入标准：

接受择期剖宫产、采用椎管内麻醉、孕周>36周、年龄≥18岁、ASA 分级2级的产妇。排除标准包括：临产、ASA分级>2级、对研究药物已知过敏、糖尿病（包括妊娠期糖尿病）、长期使用皮质类固醇或阿片类药物、产前为促进胎儿肺成熟而使用皮质类固醇、过去3个月内患有消化性溃疡病或因此接受治疗、有慢性疼痛或药物滥用史、年龄<18岁，或因语言障碍无法进行评估。手术前一天联系符合条件的患者并获得口头及书面信息。在签署书面知情同意书后，患者被随机分配至高剂量或低剂量地塞米松组。采用计算机生成的置换区组随机化序列进行随机分组，并按研究中心进行分层（可变区组长度，1：1平行分组）。通过使用按顺序编号、不透明、密封、包含分组信息的信封来实现分配隐蔽。一名不参与患者管理或数据收集的麻醉医生或助产士在手术前打开信封，并配制研究药物：第0天为地塞米松5 mg或25 mg溶于100 ml 0.9% NaCl溶液中，术后第1天为地塞米松0 mg或25 mg溶于100 ml 0.9% NaCl溶液中。

本研究选择单次术中地塞米松5 mg作为对照组，研究者认为在对照组中不包含地塞米松不符合伦理。地塞米松剂量> 0.2 mg/kg 被视为高剂量。25 mg地塞米松与125 mg甲泼尼龙效力相当，后者是许多非产科研究高剂量所使用的药物/剂量。本研究选择在24小时后重复给予高剂量地塞米松，因为最近一项关于膝关节置换术的研究发现，高剂量皮质类固醇的效果在术后第二天减弱，这与单次地塞米松生理效应的消退时间一致。在骨科手术中，术后重复给予皮质类固醇已被证实可进一步改善镇痛和功能恢复。

患者术前完成了为期3分钟的谵妄诊断意识模糊评估法问卷，并检测了空腹血糖水平。所有患者均接受标准化的麻醉方案。胎儿娩出后，与研究药物同时静脉给予对乙酰氨基酚1 g和酮咯酸30 mg。手术结束时，外科医生进行单次伤口浸润，采用40 ml 0.375%罗哌卡因行髂腹下/髂腹股沟神经阻滞，并静脉给予4 mg昂丹司琼预防呕吐。

术后多模式镇痛方案如下：术后第一个24小时内，每6小时静脉给予对乙酰氨基酚1 g，每8小时静脉给予酮咯酸30 mg；接下来的24小时，每6小时口服对乙酰氨基酚1 g联合口服布洛芬400 mg。术后24小时，输注第二袋研究药物。剖宫产术中，在最初15分钟内每5分钟监测一次血压、心率、疼痛评分（NRS评分0-10分）以及恶心呕吐情况，之后每15分钟监测一次，直至进入麻醉后监护室（PACU）。在PACU停留期间，每15分钟继续监测一次。术后90分钟至4小时内，以及术后6、12、18、24、36和48小时，分别评估静息状态和活动状态下的疼痛评分。手术当日，活动状态定义为从卧位转为坐位。术后第1天，活动状态定义为从仰卧位转为步行至婴儿床。

若NRS评分>4，鼓励患者启动补救性止痛。根据患者请求，给予口服曲马多50 mg（每日最多3片）。30分钟后重新评估，若NRS评分仍>4，则给予口服羟考酮5 mg。按累积阿片类药物剂量计算补救性镇痛药用量（0-6小时、6-12小时、12-18小时、18-24小时、24-36小时、36-48小时），并将48小时后的阿片类药物总剂量转换为口服吗啡等效剂量。从PACU转出后，在每次疼痛评分评估时，采用0-10分NRS量表评估术后恶心呕吐情况。若恶心评分>4或发生呕吐，则静脉给予昂丹司琼4 mg。记录48小时内昂丹司琼的总剂量。

主要结局指标是剖宫产后4至48小时内活动状态下的平均每小时疼痛NRS评分，通过NRS评分-时间曲线下面积进行评估。将该曲线下面积除以44，得出每位研究对象的平均每小时疼痛NRS评分AUC值。静息状态下4至48小时内的平均每小时疼痛NRS评分是关键次要结局。其他次要结局包括：中重度术后疼痛的发生率（定义为术后48小时内静息状态及活动状态下NRS评分>4）、各时间点的疼痛评分、记录到的最高疼痛评分、补救性镇痛药的使用情况及阿片类药物总消耗量、血糖水平、患者功能状态（采用11项产科恢复质量评分[ObsQoR-11]）、首次下床活动时间、住院时长、母乳喂养情况、患者满意度、谵妄发生率、伤口愈合或感染情况，以及新生儿结局。

本研究记录患者的基线特征、产科及新生儿数据（Apgar评分、脐动脉血气分析结果及出生体重）。同时还记录了新生儿重症监护病房入住情况以及新生儿低血糖等所有不良事件。本研究未评估产妇高剂量地塞米松对母乳喂养婴儿的安全性，因为地塞米松是在分娩后给药，以避免皮质类固醇对胎儿产生间接的全身性影响，因此新生儿出现不良影响的可能性极低。此外，第二剂地塞米松是在术后24小时给予，此时母乳分泌量极低。

样本量

采用双侧独立样本t检验（检验水准α=0.05），若以80%检验效能检出术后4～48 h活动痛NRS评分曲线下面积（AUC）下降25%，假定每小时NRS疼痛评分AUC均值为2.9、标准差（SD）0.9（Cohen效应量=0.25×2.9/0.9=0.806），（每小时NRS均值=AUC除以44 小时），据此计算每组所需样本量为26例。均值和标准差的估计值来源于Jolly及其同事研究中的图表数据。需注意，原文标准差为0.82，但由于该标准差对应的是0–2小时内的均值，其变异性较低，因此采用了更为保守的标准差0.9。对于关键次要结局--静息状态下NRS评分的AUC，其效应量较小（平均每小时疼痛NRS评分为1.4，标准差为0.9），因此所需样本量更大。假设效应量0.25×1.4/0.9=0.39，每组需要105例参与者。鉴于上述原因，同时为保证其余次要终点指标可获得充足分析数据（次要终点未单独进行样本量效能估算），本研究计划共入组210例受试者。

统计分析

主要结局

采用以分组因素和分层变量（研究中心）为因子的线性模型进行组间比较，报告平均每小时疼痛NRS评分AUC差异的95%置信区间。同时采用分层Mann-Whitney U检验来检验结论的稳健性。

次要结局

采用与主要结局相同的方法对关键次要结局（静息状态下4–48小时NRS评分AUC）进行分析。对于所有其他连续型或有序分类的次要结局，采用分层Mann-Whitney U检验，并报告Hodges-Lehmann估计值及95%置信区间。该估计值为两组间所有配对差值的中位数。率的比较采用分层卡方检验，并报告风险差值的95%置信区间。首次下床活动时间采用分层对数秩（log-rank）检验进行分析。

采用以分组和时间点为因子、研究中心作为固定效应的纵向测量多因素模型，分析NRS评分的动态变化。采用异质复合对称协方差矩阵，对数据做反双曲正弦变换，使模型残差趋近对称分布。报告各时间点的组间比较结果，经过逆变换还原至原量纲后，绘制矫正均数（含95%置信区间）图。

采用意向性治疗分析集和符合方案分析集对主要结局和关键次要结局进行比较。对于所有其他终点，报告符合方案分析集的结果（不良事件除外）。本研究中无缺失数据。

结果

2021年3月至2022年12月期间，共招募了210名女性（每组105名）（见图1）。在符合方案分析中，高剂量组和低剂量组分别有3名和2名受试者被排除，因此两组分别剩余102名和103名受试者。参与者特征和新生儿数据见表1。

图1. 患者招募的研究流程图

表1. 参与者及新生儿特征

在意向性治疗分析和符合方案分析集中，高剂量地塞米松组剖宫产后4至48小时内活动状态下的平均每小时疼痛NRS评分AUC低于低剂量组（意向性治疗：高剂量组平均[SD]每小时疼痛NRS评分为2.7[1.1]，低剂量组为3.1[1.2]；平均差异为-0.47，95%置信区间为-0.77至-0.17，P=0.001）（见图2，表2，补充图1）。在意向性治疗分析和符合方案分析中，高剂量组静息状态下平均每小时疼痛NRS评分AUC也均低于低剂量组（图2、表2、补充图2）。高剂量组几乎所有其他疼痛指标均低于低剂量组（表2）。两组之间至少有一次静息状态NRS评分>4的患者比例无显著差异。高剂量组的补救性镇痛药使用率和阿片类药物总消耗量均较低（见表2）。

图2. 剖宫产后4至48小时内活动状态与静息状态下的平均每小时疼痛NRS评分

表2. 高剂量与低剂量地塞米松组的疼痛结局

高剂量组术后24小时和48小时的ObsQoR-11评分及患者满意度评分均显著高于低剂量组（表3）。两组之间的首次下床活动时间、住院时长以及母乳喂养情况无显著差异。

表3. 高剂量与低剂量地塞米松组的功能恢复结局

术后第1天，高剂量组的血糖值高于低剂量组，但术后第2天两组之间无显著差异（表4）。在谵妄、伤口愈合或感染方面，两组之间无显著差异。低剂量组中有1名受试者在术后10天出现轻度伤口感染，高剂量组中有2名受试者出现轻微伤口裂开。这些并发症在产后第6周的随访咨询时均已痊愈。其他不良结局在两组之间无显著差异。未观察到新生儿低血糖事件。高剂量组和低剂量组分别有6例和7例新生儿入住新生儿重症监护病房，但均被认为与研究药物无关。该研究未发现研究中心之间对主要结局的干预效应存在差异的证据。然而，与GZA相比，Leuven在活动状态和静息状态下的NRS疼痛评分均更高。

表4. 高剂量与低剂量地塞米松组的安全性结局数据

讨论

本研究表明，作为多模式镇痛的一部分，与低剂量地塞米松相比，高剂量地塞米松可改善剖宫产术后的镇痛效果。与低剂量组相比，高剂量组在活动状态下的所有疼痛评分以及静息状态下的大部分疼痛评分均更低，功能恢复评分有所改善，且两组之间不良事件无显著差异。然而，尽管这些改善具有统计学显著性和一致性，但效应量较小，因此其临床意义尚不明确。

重要的是，与其他关于剖宫产术后疼痛的研究相比，本研究中患者的疼痛评分整体较低。本研究的多模式镇痛方案基于PROSPECT（特定手术术后疼痛管理指南）针对剖宫产的建议，即使在低剂量地塞米松组中也实现了良好的疼痛控制，因此进一步改善的空间有限。然而，在多模式镇痛不够全面或剖宫产术后基线疼痛评分较高的临床环境中，加用高剂量地塞米松可能带来临床获益。在干预组中，研究者观察到疼痛评分的变异性较小，而低剂量组中存在更高的疼痛异常值。这支持了以下假设：对于预期疼痛程度较重的患者，高剂量地塞米松可能被认为是有益的。

地塞米松已被广泛接受为多模式镇痛的重要组成部分。它是预防术后恶心呕吐的标准疗法，能适度减少术后阿片类药物的消耗量并降低疼痛评分。许多评估剖宫产术后镇痛结局的研究结论是基于疼痛评分的降低或阿片类药物节省效应，但单一维度的疼痛评分并不总能反映患者的身体舒适度和独立生活能力。功能恢复涵盖生理、疼痛感知、情绪、认知及功能活动等多个维度，因此能更好地反映患者术后康复的能力。本研究中，高剂量组在术后24小时和48小时的ObsQoR-11评分显著高于低剂量组。然而，其差异程度为中等。其他功能状态指标在两组之间无显著差异。使用高剂量地塞米松后，产妇在24小时和48小时的镇痛满意度在统计学上显著提高。尽管疼痛评分未达到最小临床重要获益标准（NRS评分降幅＞1分），但在受试者满意度、功能恢复及补救性阿片类药物用量方面仍出现额外获益，该结果提示后续可进一步开展中、高剂量地塞米松的相关研究，明确高剂量给药的安全性并探索重复给药方案的可行性。高剂量地塞米松存在若干潜在的重要副作用。一项针对髋关节和膝关节置换术并使用125 mg高剂量甲泼尼龙的研究探究了皮质类固醇对血糖稳态的影响，结果观察到一过性（24-48小时）的血糖稳态受损。总体而言，在非心脏手术中，术中应用高剂量皮质类固醇尚未发现重大安全性问题（如感染、伤口愈合不良、出血增加）。在当前研究中，高剂量组术后第1天的血浆血糖水平较高。然而，这一差异不具有临床相关性，且仅有少数患者出现血浆血糖升高（>6.7 mM）：高剂量组4例，低剂量组2例。本研究得出结论：在非糖尿病的产妇中，重复使用高剂量地塞米松对血浆血糖水平的影响极小。两组之间的伤口感染、伤口愈合及其他不良事件也无显著差异，尽管本研究对这些结局进行充分评估的效能不足。

本研究进行了意向性治疗分析和符合方案分析，原因是5名患者未遵守研究方案。在意向性治疗分析和符合方案分析中，主要结局和关键次要结局的结果保持一致。此外，按研究中心对所有结果进行分析，虽然观察到研究中心之间效应幅度存在差异，但交互作用分析证实干预效应不存在中心间差异，且各中心的效应量中位数未见统计学差异。研究中心之间效应量大小差异的原因可能是多因素的，可能与麻醉技术、手术技术、产妇因素或产后护理因素等方面的细微差异有关。

本项随机试验存在若干局限性。首先，该研究未设安慰剂组。但低剂量组接受的治疗方案模拟了当前剖宫产术后多模式镇痛的标准。其次，目前尚不清楚中等剂量（例如0.15 mg/kg）的地塞米松是否也能达到同样的阳性效果。第三，研究组接受了两次地塞米松给药，而低剂量组仅接受单次给药。理论上，重复使用低剂量地塞米松也可能改善镇痛效果。第四，本研究未设置鞘内长效阿片类药物给药组作为对照，相关问题有待后续研究进一步探索。第五，本研究纳入人群包括首次剖宫产与再次剖宫产的产妇，排除了合并糖尿病、慢性疼痛、药物滥用、急诊剖宫产以及全身麻醉下剖宫产的患者。本研究也未对多重检验进行校正，原因是试验方案中未预先设定多重比较校正规则，因此次要结局的P值解读需审慎。最后，本研究虽观察了地塞米松的不良反应，但研究样本量未以安全性评价为目标进行效能设计，仍需后续研究明确该药的安全特征。

参考文献

Eva Roofthooft,et al.High-dose versus low-dose dexamethasone for postoperative analgesia after Caesarean delivery: a randomised, double-blind, two-centre trial,British Journal of Anaesthesia,Volume 136, Issue 6,2026,Pages 1885-1893,ISSN 0007-0912, https://doi.org/10.1016/j.bja.2026.02.005.