Genome Biol 南方科技大学冯宇亮/杨毅宁/许兆延课题组利用全蛋白质组遗传关联图谱揭示心血管代谢疾病潜在药靶

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心血管疾病(Cardiovascular disease, CVD)长期位居全球死亡原因前列，尤其在发展中国家和地区的发病率仍呈上升趋势。关键的风险因素，如高血压、高血糖、血脂异常与肥胖等显著增加了心血管疾病的风险。针对这些代谢异常进行干预可以降低罹患心血管疾病的风险。然而，尽管现有针对高血压、血脂异常和糖尿病的临床治疗方法在一定程度上发挥了重要作用，但仍迫切需要提高其治疗效果并开发疗效更高的新药。临床上常见的“心血管相关蛋白”很多，但真正处在因果链条上、值得作为药物靶点的蛋白并不易识别。

2026年1月28日，来自南方科技大学、牛津大学等研究团队在Genome Biology杂志发表题为“Genetic associations of circulating plasma proteins with cardiometabolic diseases”的研究性论文，该研究系统整合了大规模血浆蛋白质数量性状基因座(Protein quantitative trait loci, pQTL)数据与多种心血管疾病和代谢性状的全基因组关联研究(Genome-wide association studies, GWAS)数据，采用基于汇总数据的孟德尔随机化(Summary-data-based Mendelian randomization, SMR) + 共定位分析(Colocalization) + 全表型组关联研究(Phenome-wide association studies, PheWAS)的联合分析策略，在全蛋白质组尺度上系统梳理了心血管代谢疾病中的潜在因果蛋白，并进一步评估了其安全性和成药可能性。 

研究以两套大规模人群蛋白质组遗传数据为“暴露”：以UK Biobank Pharma Proteomics Project (UKB-PPP)作为训练集，约34,557人，覆盖2,011种蛋白；以deCODE Health作为验证集，约35,559人，覆盖1,812种蛋白。疾病/性状“结局”则包括：6类心血管疾病(房颤AF、冠状动脉疾病CAD、心衰HF、静脉血栓栓塞VTE、外周动脉疾病PAD、卒中stroke)与19个代谢相关性状(身体体型、血压、糖代谢、血脂、肝肾功能及炎症指标等)。团队首先进行全蛋白质组范围MR和共定位筛选，对血浆蛋白进行因果优先级排序。在进一步的严格多重校正与一致性验证后，研究鉴定出49个与至少一种心血管疾病风险存在一致方向关联的血浆蛋白(跨平台验证)。其中部分蛋白呈现跨疾病“复用”特征，例如PCSK9、F2、DUSP13B、ASGR1等在不同心血管结局中表现出显著关联。 

在这49个候选蛋白中，有35个同时与一种或多种代谢性状存在显著关联(包括但不限于低密度脂蛋白LDL、高密度脂蛋白HDL、甘油三酯TG、总胆固醇TC、收缩压SBP、舒张压DBP、脉压PP、空腹血糖FG、糖化血红蛋白水平HbA1c、腰臀比WHR、身体质量指数BMI、丙氨酸氨基转移酶ALT、碱性磷酸酶ALP、γ-谷氨酰转移酶GGT、尿酸UA、估算肾小球滤过率eGFR、C反应蛋白CRP)，提示循环蛋白可能处在“代谢异常”到“心血管事件”的连续病程通路中。 

综合心血管疾病与代谢性状两端的共定位证据，研究最终优先提出6个更可能由共享因果变异驱动、更接近“可干预因果节点”的蛋白：PCSK9、INHBC、APOH、GUSB、DUSP13B、LRIG1。研究还观察到一些蛋白对不同结局可能出现方向差异(例如DUSP13B在房颤与冠心病中的效应方向不同)，强调了心血管代谢网络中的多效性与组织特异性。 

研究进一步将这些蛋白按药物开发状态分层，然而仅有因果关联并不足以支持成药。团队利用FinnGen的771个表型进行phenome-wide MR，分析提示了某些靶点可能同时关联多种心血管结局或代谢表型，但也可能伴随潜在不良效应信号，需要在后续机制研究与药理学验证中系统评估(例如对呼吸系统、代谢并发症等风险的提示)。这种“循环蛋白—药物靶点—人群表型”的视角，为心血管代谢疾病提供了更可信的循环蛋白因果线索，也为后续药物研发提供了更可靠的风险预警框架。

研究还使用三种不同的MR方法，包括逆方差加权(IVW)、MR Egger和加权中位数，以验证49个心血管相关蛋白的稳健型。总之，本研究首次揭示了35种导致心血管代谢疾病发病的因果蛋白，并突出了6种有前景的药物靶点：PCSK9、INHBC、APOH、GUSB、DUSP13B 和LRIG1。这些蛋白质表明炎症和细胞增殖参与了心血管代谢疾病的进展，为未来的药物开发提供了宝贵的见解。 

南方科技大学医学院冯宇亮副教授(研究员)、新疆维吾尔自治区人民医院心内科杨毅宁教授、佛山第一人民医院(南方科技大学附属佛山医院)心内科许兆延教授、牛津大学Siim Pauklin副教授为本文通讯作者，南方科技大学硕士研究生周蕊心、博士研究生乔军、南方科技大学附属第一医院(深圳人民医院)张秀珍为共同第一作者。

原文链接：

https://link.springer.com/article/10.1186/s13059-026-03962-x