Nat Mater：揭秘癌细胞扩散转移核心机制，相关药物研发也步入正轨
2019-10-30 Paris 转化医学网
癌细胞的扩散和转移是癌症患者高复发率和高死亡率的主要原因，也是科学家们攻克癌症的关键。
癌细胞的扩散和转移是癌症患者高复发率和高死亡率的主要原因，也是科学家们攻克癌症的关键。近日，《Nature Materials》和 《PLOS Computational Biology》两大国际刊同时发表文章揭秘癌细胞利用周围阻止扩散的关键机制，不仅如此，对抑制该过程的药物的探索也有了突破，相关文章以“Extracellular matrix anisotropy is determined by TFAP2C-dependent regulation of cell collisions”为题在线发表。
众所周知，体内的所有组织都含有维持其结构的蛋白质支架，这种脚手架会随着年龄的增长而退化，导致细胞衰老等迹象。而狡猾的癌细胞却恰好利用这一点，破坏支架的形状，形成一种组织结构通路，进一步通过该通路转移到周围的组织。
然而，尽管我们了解到这些通路与癌症的进展有关，但对控制这些组织结构形成的机制却知之甚少。基于现有研究，他们了解到，细胞外基质（ECM）是一种能够维持组织结构的纤维蛋白和蛋白聚糖支架，在癌细胞扩散通路的构成中起关键作用，而ECM 沉积和维持的主要介质是成纤维细胞。成纤维细胞是结缔组织中最多的细胞类型，能够分泌ECM成分从而形成组织结构框架，早在1971年，科学家就描述了静止的成纤维细胞在组织重构中被活化后变成MF，在肿瘤组织中被称为CAF。
在本次研究中，研究人员将长期成像，计算建模，转录组学分析，短干扰 RNA（siRNA）和基于信息学的药理学筛选，以鉴定成纤维细胞和 ECM 比对的分子调节剂。通过这些方法，他们确定了成纤维细胞的集体行为--细胞碰撞指导。进一步探索发现，转录因子 TFAP2C 部分地通过控制 RND3 的表达来调节细胞碰撞的指导。
ECM各向异性指示癌细胞迁移并实现力的全局协调
如同众多生物活动过程，都需要依靠蛋白质间的相互作用，而蛋白质之间的“分子开关”保证了各类特定活动的运转。癌细胞也不例外。RND3 定位于细胞间碰撞区域，在该区域下调放线菌素活性。如果没有适当的机制，单元碰撞引导将失败，从而导致各向同性的矩阵生成，即细胞扩散。综上来看，TFap2C蛋白在该过程中占据核心位置，不出意外，通过识别控制这些碰撞的蛋白质（TFap2C），研究人员便可以寻找出能抑制这种蛋白质的药物，进而阻断这些通路的形成和癌细胞的扩散。果然，利用现有的数据集和实验，该研究成功地确定了五种影响组织中通路形成的药物。
该研究为攻克癌症带来了广阔的前景，当然，目前只是一个充满希望的初步成果，理论还需实践的检验，下一步还需要进行动物实验来证实并检验该方法的安全性。
原始出处：Danielle Park, Esther Wershof, Stefan Boeing, et al. Extracellular matrix anisotropy is determined by TFAP2C-dependent regulation of cell collisions. Nat Mater (2019)
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