论文解读|Liao J/Zhu Z /Huang W教授团队揭示Notch1信号通路调控BMP2诱导的间充质干细胞软骨内成骨

骨形态发生蛋白2（BMP-2）能够诱导间充质干细胞（MSCs）分化为多种细胞，包括软骨细胞、脂肪细胞和内皮细胞。虽然BMP-2能够有效诱导MSCs的软骨生成分化并抑制其成骨分化，但它也能启动软骨内成骨。既往研究表明，Notch1在软骨细胞谱系早期决定阶段发挥重要作用，且Notch1信号通路对MSCs的软骨生成分化和软骨内成骨至关重要。

重庆医科大学的Junyi Liao/Zhenglin Zhu/Wei Huang教授团队在本刊发表了题为“Notch1 signaling regulates Sox9 and VEGFA expression and governs BMP2-induced endochondral ossification of mesenchymal stem cells”的研究论文，利用体内外MSC分化模型，探讨了Notch1在调控BMP2诱导的软骨生成分化和软骨内成骨中的作用及意义。

1、Notch1信号通路对BMP2诱导的软骨分化和成骨分化的影响

研究人员发现，BMP-2在早期诱导MSCs的软骨生成分化，随后在后期诱导成骨分化。在早期阶段，Notch受体表达增加，而在中晚期阶段，Notch1和Jagged1的表达增加。BMP-2进一步上调了NICD1和RBPjk的蛋白表达，表明Notch1信号通路参与了BMP2诱导的MSCs软骨内成骨过程。

通过腺病毒介导的基因表达，研究团队发现，抑制Notch1信号通路（AdDnNotch1）能够显著促进BMP2诱导的软骨分化标志物Sox9和Col2a1的表达，同时抑制成骨分化标志物Runx2、Col1a1和OPN的表达。此外，Alcian蓝染色显示，抑制Notch1信号通路能够促进BMP2诱导的糖胺聚糖合成，而ALP活性和钙沉积实验表明，抑制Notch1信号通路能够抑制BMP2诱导的成骨分化（图1）。

图1 Notch1信号通路的下调促进了体外BMP2诱导的MSCs软骨生成分化，并抑制了BMP2诱导的成骨分化（原文中Figure 1）

2、Notch1信号通路在体内软骨内成骨中的作用

在体内实验中，研究团队将感染腺病毒的MSCs移植到裸鼠皮下，发现BMP2能够诱导MSCs的软骨分化并随后触发软骨内成骨。抑制Notch1信号通路减少了血管和骨小梁的形成，而激活Notch1信号通路则促进了血管和骨小梁的形成（图2）。

图2 Notch1信号通路调控了MSCs的BMP2诱导的软骨内成骨过程（原文中Figure 2）

3、Notch1信号通路通过抑制Sox9和促进VEGFA表达调节软骨内成骨

通过RNA测序和生物信息学分析，研究团队发现激活Notch1信号通路能够下调Sox9的表达，同时上调VEGFA的表达。分子对接实验和共免疫沉淀实验表明，RBPjk能够与NICD1结合，并与Sox9启动子区域结合，从而抑制Sox9的表达。此外，ChIP-seq实验进一步证实了RBPjk与Sox9和VEGFA启动子区域的结合。

总之，该研究揭示了Notch1信号通路通过抑制Sox9表达和促进VEGFA表达来调节BMP2诱导的间充质干细胞软骨内成骨的机制（图3）。抑制Notch1信号通路能够增强BMP2诱导的软骨分化，而激活Notch1信号通路则促进成骨和血管生成分化。这些发现为基于BMP2的软骨再生提供了新的视角，并为未来的软骨修复策略提供了理论基础。

图3本研究的主要发现（原文中Figure 6）

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304224001338

引用这篇文章：

Notch1 signaling regulates Sox9 and VEGFA expression and governs BMP2-induced endochondral ossification of mesenchymal stem cells. Genes Dis. 2025;12(3):101336.