论文解读｜Dongmei Wang/ Liming Tang/Yi Zhang教授团队揭示NRG4抑制乳腺癌转移机制

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乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，远处转移是导致患者死亡的主要原因。肥胖作为乳腺癌的重要危险因素，可显著促进肿瘤转移，但其分子机制尚未完全阐明。近日，南京医科大学的Dongmei Wang/Liming Tang教授团队联合上海交通大学的Yi Zhang教授团队，在本刊发表了题为“NRG4 suppresses breast cancer metastasis via ERBB4-YAP1-mediated down-regulation of MMPs”的研究论文，系统阐明了脂肪组织来源的神经调节蛋白4（NRG4）通过ERBB4-YAP1信号轴抑制基质金属蛋白酶（MMPs）表达，从而阻断乳腺癌转移的分子机制。

01 肥胖促进转移与NRG4缺失相关水平

研究团队利用MMTV-PyMT自发乳腺癌模型和4T1原位移植模型证实，高脂饮食（HFD）诱导的肥胖显著加速肺、肝转移，并促进上皮-间质转化（EMT）。为探究肥胖促进转移的分子基础，研究团队通过质谱分析C3H10T1/2细胞分化前后的条件培养基，并结合共培养实验发现，前脂肪细胞分泌NRG4且显著抑制乳腺癌细胞迁移，而成熟脂肪细胞及肥胖小鼠iWAT中NRG4表达显著降低（图1）。单细胞数据分析显示，NRG4与乳腺癌患者循环肿瘤细胞的侵袭特征呈显著负相关；尤为关键的是，腹股沟白色脂肪组织（iWAT）局部NRG4水平（而非血清）与肺、肝转移灶数量呈显著负相关，提示NRG4通过脂肪组织局部旁分泌作用调控肿瘤转移。TCGA数据库及临床组织芯片进一步证实，NRG4在肿瘤组织中表达下调，且随疾病进展递减。

图1 iWAT分泌的NRG4具有抑制乳腺癌侵袭和转移的潜能（原文中Figure 2）

功能实验表明，iWAT局部注射重组NRG4蛋白（rNRG4）或AAV-NRG4不影响原发肿瘤生长，但显著减少肺转移灶。rNRG4处理抑制乳腺癌细胞迁移及EMT标志物表达，该作用不依赖细胞增殖抑制，证实NRG4是乳腺癌转移的特异性抑制因子。

02 ERBB4-pYAP1胞质滞留抑制MMPs转录

针对机制研究揭示，NRG4特异性诱导ERBB4磷酸化及剪切。ERBB4在管腔型乳腺癌高表达且与良好预后相关，而在TNBC中表达显著降低。ERBB4过表达抑制EMT和肺转移，敲低则逆转rNRG4效应，证实ERBB4介导NRG4的抗肿瘤功能。为阐明下游机制，研究团队通过ERBB4免疫共沉淀结合质谱分析鉴定出162个结合蛋白，其中YAP1为关键候选。亚细胞分离及免疫共沉淀实验表明，rNRG4促进胞质中磷酸化ERBB4（pERBB4）与磷酸化YAP1（pYAP1，S127）形成复合物，从而阻止YAP1核转位，抑制TEAD1介导的转录激活（图5）。过表达组成性核定位YAP1突变体（YAP5SA）可逆转rNRG4对EMT的抑制，进一步证实YAP1核转位是该通路的关键环节。RNA测序及验证实验表明，该通路特异性下调MMP9和MMP12表达；MMP抑制剂或MMP9敲低可模拟ERBB4缺失的表型挽救效应。双荧光素酶报告实验证实YAP1-TEAD1协同激活Mmp9/Mmp12启动子，而rNRG4处理抑制该效应。

图2 NRG4促进磷酸化ERBB4（pERBB4）与磷酸化YAP1（pYAP1）相互作用，从而阻碍YAP1的核转位（原文中Figure 5）

03 临床意义

患者来源乳腺癌类器官模型中，rNRG4处理抑制增殖、血管生成及EMT相关基因表达，验证了其临床转化潜力。该研究系统阐明：正常iWAT中前脂肪细胞分泌NRG4，激活肿瘤细胞ERBB4后，剪切产生的pERBB4在胞质结合pYAP1，阻止其核转位及TEAD1-MMP9/MMP12转录激活，从而抑制转移；而肥胖状态下NRG4分泌减少，导致YAP1入核驱动MMPs表达，促进EMT和转移。

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225001801

引用这篇文章：

Wang S, Guo M, Xu L, et al. NRG4 suppresses breast cancer metastasis via ERBB4-YAP1-mediated down-regulation of MMPs. Genes Dis. 2026;13(3):101691.