《JAMA Neurology》：Reldesemtiv在肌萎缩侧索硬化症中的作用：来自COURAGE-ALS随机临床试验的结果

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）是一种神经系统退行性疾病，主要影响大脑和脊髓中的运动神经元。随着疾病的发展，患者会逐渐失去对肌肉的控制能力，导致肌肉无力、萎缩，并最终影响到呼吸功能，使得ALS成为一种致命的疾病。当前，ALS的治疗选择非常有限，现有的药物如Riluzole和Edaravone仅能轻微延缓病情进展。

针对ALS的新治疗方法的研究一直在进行中，其中一类潜在的疗法是快速骨骼肌营养激活剂（Fast Skeletal Troponin Activators, FSTAs）。这类药物旨在通过增强骨骼肌收缩效率来改善肌肉力量，从而可能为ALS患者提供帮助。Tirasemtiv作为第一代FSTA，在早期研究中显示出了一定潜力，但其耐受性较差。因此，研发了第二代FSTA——Reldesemtiv，它在早期试验中显示出了更好的效力和耐受性。

FORTITUDE-ALS是一项关于Reldesemtiv的II期临床试验，虽然未能达到主要或次要终点的统计显著性，但在事后分析中，与安慰剂相比，所有剂量组的Reldesemtiv似乎减少了约25%的功能衰退速度（基于ALSFRS-R评分），以及27%的缓慢肺活量下降速度。这些发现促使了COURAGE-ALS III期临床试验的设计，以进一步评估Reldesemtiv的有效性和安全性。

尽管有前期的积极信号，COURAGE-ALS试验却因为无效性提前终止。试验结果显示Reldesemtiv未能显著减缓ALS患者的疾病进展，无论是从ALSFRS-R总分变化还是其他多个次级终点来看，均未见明显疗效。

此外，考虑到因试验提前结束而导致的数据缺失问题，联合评估也未能证明Reldesemtiv的治疗优势。这表明，对于ALS这种复杂且难以治疗的疾病而言，开发有效的治疗方法仍然面临巨大挑战。未来的研究需要更加深入地理解ALS的病理机制，并探索更多可能的治疗靶点。

国外研究团队介绍了关于Reldesemtiv在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的疗效研究，即COURAGE-ALS随机临床试验的结果。该研究旨在评估Reldesemtiv对比安慰剂对ALS患者功能结果的影响。

COURAGE-ALS是一项多中心国际随机双盲对照试验，从2021年8月至2023年7月，在16个国家的83个ALS中心进行。共有486名参与者被随机分配接受Reldesemtiv或安慰剂治疗。主要终点是ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R）总分从基线到第24周的变化情况。计划了两次中期分析，第一次是为了无效性，第二次则是为了无效性和可能的样本重估。

尽管最初设计为持续至24周的安慰剂对照期，但由于第二次中期分析显示缺乏疗效（futility），试验提前终止。最终，Reldesemtiv组和安慰剂组之间ALSFRS-R评分的平均差异不支持Reldesemtiv的有效性（P=0.04，倾向于安慰剂）。此外，考虑到因试验提前终止导致的数据缺失问题，联合评估同样未能证明Reldesemtiv的治疗优势（win ratio 0.91；95% CI, 0.77-1.10; P=0.11）。

COURAGE-ALS研究未能证实Reldesemtiv能够减缓ALS的功能衰退。这表明，尽管在前期研究中有一定的积极信号，但在更大规模、更严格的临床试验条件下，Reldesemtiv并未能展现出对ALS患者的显著益处。这项研究强调了在ALS药物开发过程中，需要更加谨慎地评估候选药物的疗效，并且对于任何新药而言，确保其在大规模临床试验中的表现至关重要。

总的来说，COURAGE-ALS试验提供了重要的科学证据，帮助指导未来ALS治疗策略的发展方向，并提醒研究人员在推进潜在疗法时需考虑更多因素以提高成功率。

参考文献：

Jeremy M, Shefner,Merit E, Cudkowicz,Angela, Genge et al. Reldesemtiv in Amyotrophic Lateral Sclerosis: Results From the COURAGE-ALS Randomized Clinical Trial.[J] .JAMA Neurol, 2025, 0: 0.