Nat Commun：厦门大学刘欢/刘志强研究表明EZH2是骨髓瘤诱导的溶骨性骨破坏的可行治疗靶点

骨髓瘤骨病是一种并发症，其特征是溶骨性病变、骨形成减少、骨痛和骨折风险增加。了解这些潜在机制对于开发有效的治疗方法至关重要。

2025年1月31日，厦门大学刘欢及刘志强共同通讯在Nature Communications 上在线发表题为“EZH2 serves as a viable therapeutic target for myeloma-induced osteolytic bone destruction”的研究论文，该研究展示了zeste同源物2（EZH2）增强子在骨髓瘤细胞诱导的骨病变中的作用。

研究表明，骨髓瘤相关脂肪细胞产生的细胞因子激活骨髓瘤细胞中EZH2的表达。此外，研究发现EZH2与转录因子AP2α形成转录抑制复合物。该复合物促进肿瘤抑制基因EMP1启动子区组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3），导致转录沉默。EMP1沉默导致骨髓瘤细胞增殖增加，同时分泌促进骨破坏的溶骨性细胞因子。重要的是，EZH2抑制剂可有效治疗骨髓瘤诱导的溶骨性病变。因此，靶向EZH2为预防和治疗骨髓瘤骨病提供了潜在的治疗策略。

多发性骨髓瘤是由骨髓中的恶性浆细胞引起的恶性肿瘤，仍然是一种无法治愈的疾病。溶骨性骨病是骨髓瘤的突出特征，影响超过 80% 的患者，并引起病理性骨折、剧烈骨痛、脊髓压迫和高钙血症等各种并发症。骨骼破坏的有害后果极大地损害了受影响个体的生活质量，并导致生存结果不佳。

EZH2是PcG基因家族的核心成员，在调节组蛋白H3上赖氨酸27残基（H3K27me3）的三甲基化中起着至关重要的作用，从而抑制基因转录。在正常生理条件下，EZH2在个体发育、干细胞分化、自我更新、细胞周期维持、细胞自噬和细胞凋亡、DNA损伤修复和衰老以及细胞命运测定中起着至关重要的调节作用。此外，在许多肿瘤中观察到EZH2表达的激活，并在肿瘤发生和肿瘤进展中起重要调节作用。在肺癌中，EZH2抑制E2F转录因子1（E2F1）调节的细胞凋亡、侵袭、转移和耐药性。

骨髓瘤细胞和脂肪细胞中EZH2介导的信号通路（摘自Nature Communications ）

在黑色素瘤中，EZH2敲除小鼠模型表现出淋巴结和肺转移减少。在胰腺癌模型中，EZH2过表达促进上皮-间充质转化（EMT）和血管生成。在卵巢癌中，EZH2抑制趋化因子CXCL9的表达，从而调节CD8+T细胞浸润到肿瘤中。在骨髓瘤中，EZH2与患者的不良预后密切相关。此外，EZH2通过调节IRF4-Myc信号轴促进骨髓瘤细胞增殖。初步工作还揭示了骨髓瘤细胞整合素受体与骨髓脂肪细胞结合，通过PI3K/Akt信号传导和核因子κB（NF-κB）信号传导促进脂肪细胞中EZH2的表达。这些重编程的脂肪细胞获得了诱导骨病变的能力。然而，目前尚不清楚EZH2是否有助于骨病变的形成。

该研究通过体外、体内和患者样本研究的结合，报道了EZH2在骨髓瘤诱导的骨病中具有独特的作用。研究发现骨髓瘤相关脂肪细胞分泌的肿瘤坏死因子α（TNFα）和白细胞介素6（IL6）激活骨髓瘤细胞中的EZH2。转录因子AP2α直接与EZH2相互作用，形成转录抑制复合物。该复合物促进组蛋白H3上赖氨酸27残基在肿瘤抑制基因EMP1启动子区域的三甲基化，导致转录沉默。抑制EMP1导致骨髓瘤细胞增殖增加和破骨细胞生成细胞因子上调，最终促进溶骨性骨病变。有趣的是，在体外和体内模型中，EZH2抑制剂均显著改善骨髓瘤诱导的溶骨性骨病变。研究结果不仅为癌症诱导的骨破坏机制提供了见解，而且还通过靶向EZH2为溶骨性骨病变的肿瘤患者提供了一种潜在的治疗策略。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-56506-5