Cardiovascular Research：PI3Kα激活剂重塑冠状动脉粥样硬化和胰岛素抵抗小鼠的心肌缺血再灌注损伤保护效应

研究亮点

• 冠状动脉粥样硬化（CAD）小鼠模型中，远程缺血预适应（RIC）失去心肌保护作用。
• PI3Kα激活剂UCL-TRO-1938绕过细胞表面受体，实现心肌保护，在CAD及胰岛素抵抗小鼠中有效。
• 双基因敲除（Scarb1;Ldlr DKO）小鼠为一种更具临床转化潜力的缺血再灌注损伤（I/R）模型。

核心内容

本研究由伦敦大学学院Hatter心血管研究所团队完成，近日发表于Cardiovascular Research。研究采用Scarb1和Ldlr双敲除（DKO）小鼠构建了具有冠状动脉粥样硬化的小鼠模型，系统评估了远程缺血预适应（RIC）及PI3Kα激活剂UCL-TRO-1938在不同基因型及代谢状态小鼠中对心肌缺血再灌注损伤（I/R）的保护效应。结果表明，虽然RIC能有效减小野生型（WT）及Ldlr敲除小鼠缺血区心肌梗死面积，但在DKO小鼠中因冠状动脉病变导致RIC失效。相反，PI3Kα激活剂通过直接激活细胞内信号通路，在存在粥样硬化及胰岛素抵抗状态下依然提供显著的心肌保护，提示该药物具有潜在临床应用价值。

研究背景

心血管疾病（CVD）仍是全球致死首要原因，急性心肌梗死（AMI）尤其因缺血与再灌注（I/R）损伤导致心肌细胞死亡而造成严重的临床预后负担。虽然动物实验中多种心肌保护策略取得进展，尤其是远程缺血预适应（RIC）技术展示出显著缩小梗死面积的能力，但大型临床试验结果往往不及预期，效果有限。其关键原因之一推测为大多数动物实验所用模型缺乏糖尿病、胰岛素抵抗及冠状动脉粥样硬化等合并症，这些合并症在临床AMI患者群中极为普遍。此外，传统的ApoE或Ldlr敲除小鼠模型虽显示全身动脉粥样硬化，但冠状动脉中病变罕见，限制了模型的临床相关性。

双敲除Scarb1和Ldlr的小鼠（DKO）在高脂饮食（HFD）条件下确实表现冠状动脉粥样硬化，因而能更好模拟临床情况。RIC的机制依赖于细胞表面受体介导的信号转导（主要通过激活PI3K/AKT和下游eNOS的RISK通路）。若冠状动脉病变引发生理学变异，如内皮功能障碍，可能阻断RIC信号的传导。在此背景下，团队提出通过直接激活PI3Kα，绕过受体介导环节的UCL-TRO-1938，有望恢复心肌的保护机制。

研究结果

1. 冠状动脉粥样硬化模型的建立与表征

• 使用6周高脂饮食喂养，DKO小鼠但非WT及Ldlr KO小鼠心脏冠状动脉出现明显的富含脂质的斑块（Oil Red O染色阳性，冠状动脉平均约6个阳性血管）。
• DKO心脏内皮细胞激活标志物ICAM-1表达显著升高，提示早期内皮功能障碍，而Ldlr KO及WT无此变化。

2. RISK通路关键蛋白的表达变化

• 关键保护蛋白PI3K p110α在所有菌株心脏中均表达，但DKO小鼠心肌中p-AKT与p-eNOS水平均较WT明显降低，显示RISK通路的激活态受抑。
• 相反，DKO小鼠中总AKT和eNOS蛋白表达量反而上调，暗示一种基线调节的适应性变化。

3. RIC在冠状动脉粥样硬化小鼠中失效

• WT及Ldlr KO小鼠施加RIC后心肌梗死面积显著缩小，表明RIC有效。
• DKO小鼠则RIC无效，推测因冠状动脉粥样硬化导致的内皮功能状态改变，阻断了RIC的信号传导。
• 仅喂食普通饮食条件下的DKO小鼠，RIC效果正常，排除基因本身缺失所致。

4. PI3Kα激活剂UCL-TRO-1938实现心肌保护

• UCL-TRO-1938在DKO小鼠中使心肌梗死面积显著缩小，提示其能突破内皮障碍，直接激活心肌保护信号。
• Western blot确认该药物增强了DKO小鼠心脏中AKT和eNOS的磷酸化，活化RISK通路。

5. 胰岛素抵抗模型中，1938同样有效

• 标准饮食小鼠中，胰岛素（GIK方案）能提供心肌保护，但在9周高脂饮食建立的胰岛素抵抗小鼠中，胰岛素保护效应丧失。
• 1938激活PI3Kα药物依然显著降低胰岛素抵抗小鼠的心肌梗死面积，证明其绕过胰岛素受体信号缺陷的能力。

6. DKO小鼠心脏基因表达谱发生显著变化

• Gene Ontology分析发现，DKO小鼠心肌上调的基因多涉及炎症通路，特别是IL-17、TNF及趋化因子信号路径。
• 非编码RNA（如CARMN、Charme、MeXis）表达也发生显著变化，提示心肌环境活跃的炎症反应和基因调控重构。

研究价值与意义

本研究首次系统证明冠状动脉粥样硬化导致的内皮功能障碍是远程缺血预适应（RIC）失效的关键因素，这为临床上RIC大规模试验不佳结果提供了合理的实验依据。DKO小鼠因其冠状动脉病变特异性，成为研究心肌缺血再灌注损伤及心肌保护策略的更理想动物模型。

更重要的是，研究验证小分子PI3Kα激活剂UCL-TRO-1938具备在内皮功能受损及胰岛素抵抗条件下仍能有效激活心肌保护信号通路的能力。此发现为心血管疾病尤其是合并糖代谢异常、冠心病患者的心肌保护治疗开辟新思路。未来临床转化前景广阔。

此外，RNA测序揭示DKO小鼠心肌内炎症相关基因显著激活，提示针对IL-17及炎症通路的干预也许是改善心肌保护效果的潜在方向。

梅斯小编点评

本研究对心肌保护领域起到重要的补充作用，从模型选取角度意识到冠状动脉粥样硬化在心肌缺血损伤研究中的重要影响，提升了动物实验的临床相关性。尤其PI3Kα激活剂能够绕过受体信号缺陷，提供心肌保护，是精准治疗的有力案例。不过，未来研究还需细化内皮细胞与心肌细胞之间信号失调的机制，及单细胞RNA测序揭示不同细胞亚群对保护信号响应的变异性。加之性别差异也需系统评估。若能顺利迈入临床，或将成为缺血性心脏病领域的突破性药物。

原始出处

Golforoush P, Sulaiman E, He D, Yellon DM, Davidson SM. An activator of PI3Kα restores cardioprotection from ischaemia/reperfusion injury in mice with coronary atherosclerosis or insulin resistance. Cardiovasc Res. 2025 Jun 19:cvaf111. doi:10.1093/cvr/cvaf111. [Epub ahead of print] PMID: 36112312.