【产麻新谭】去甲肾上腺素或去氧肾上腺素预防剖宫产术中脊麻所致低血压: 一项关于胎儿脑灌注的双盲、随机、对照研究

背景

剖宫产术中脊麻后低血压（SAIH）可对母体和新生儿结局产生一系列不良影响，其预防与处理仍是产科麻醉的主要挑战。在多种干预策略中，使用血管升压药被认为是处理脊麻后低血压最可靠、最有效的方法。尽管去氧肾上腺素在产科麻醉中被广泛应用，但其对母体心率（HR）和心输出量（CO）的影响引起了关注。去甲肾上腺素是一种强效α肾上腺素能受体激动剂，同时具有β肾上腺素能受体活性，可减轻心动过缓并更好地维持心输出量，有望成为去氧肾上腺素的替代药物。

既往关于剖宫产脊麻后低血压预防的研究多聚焦于母体血流动力学参数。近年来，新生儿结局受到越来越多的关注。脐动脉pH值（UA-pH）常被用作评估新生儿结局的客观指标。然而，UA-pH不能提供胎儿血流动力学的全面评估，特别是胎儿脑灌注，这严重影响脑氧供应和长期神经发育。胎儿内在自身调节机制及胎儿脑保护作用等多种因素影响胎儿脑灌注受孕周、母体合并症、胎儿血管阻力。本研究通过标准化超声检测健康单胎妊娠胎儿的大脑中动脉（MCA）和脐动脉（UA）血流速度，并计算脑胎盘比（CPR），以此评估胎儿脑灌注。上述超声指标被认为是预测不良妊娠结局的关键指标，在检测胎儿缺氧方面具有较高的敏感性与准确性。需要说明的是，与单独评估脐动脉搏动指数（PI）或大脑中动脉搏动指数相比，脑胎盘比提供了更全面，更可靠的胎儿健康评估。通过整合这些测量指标，脑胎盘比能更好地消除外界干扰因素，减少测量误差，更真实客观地评价胎儿宫内状况。尤其是在存在胎儿缺氧的高危妊娠中，研究药物对脑血流动力学的影响可能具有更重要的临床意义。

本项前瞻性、随机、双盲研究旨在通过多普勒超声无创评估，比较预防性输注去甲肾上腺素与去氧肾上腺素对剖宫产脊麻期间胎儿脑灌注的影响。基于既往研究显示去甲肾上腺素在维持母体心输出量方面更具优势，我们假设在处理母体脊麻后低血压时，去甲肾上腺素在维持胎儿脑灌注方面比去氧肾上腺素更有效。

方法

研究设计与研究对象招募

本随机双盲临床试验在浙江大学医学院附属妇产科医院开展，已在中国临床试验注册中心注册，并获得机构临床研究伦理审查委员会批准。

本研究纳入18~40岁、拟在腰硬联合麻醉下行择期剖宫产的单胎孕妇。所有受试者均被告知研究目的并签署书面知情同意书。排除标准包括：（1）拒绝或无法提供知情同意；（2）对去甲肾上腺素或去氧肾上腺素存在使用禁忌；（3）对罗哌卡因过敏；（4）胎儿存在畸形；（5）肥胖（体重指数 > 35 kg/m²）；（6）存在产科并发症，如高血压、子痫前期、心血管疾病等；（7）胎膜早破；（8）存在椎管内麻醉禁忌证；（9）正在参与其他临床试验。

研究开始前，使用SPSS 23.0软件（IBM公司）生成包含200个编码的计算机随机数字序列，以4为区组大小将受试者随机分为两组，每组样本量相等。由不参与患者管理和数据收集的研究助理将随机数字编码放入密封、不透明且按顺序编号的信封中，并负责制备研究药物。研究团队的其他成员均对分组情况不知情。

麻醉方法

患者进入手术室后，使用Detax Ohmeda S/5监护仪进行常规监测，包括无创血压（BP）、脉搏血氧饱和度和心电图。基线血压通过连续3次、每次间隔1分钟测量的平均值确定，且测量值之间的差异需小于10%。麻醉前，由同一名超声医师使用同一台超声设备并遵循标准化测量方案，在床旁测量胎儿大脑中动脉和脐动脉的收缩期与舒张末期血流速度比（S/D）、阻力指数（RI）和搏动指数（PI）的基线值，所有基线测量均在患者仰卧位时进行。

患者取左侧卧位，在L3-4椎间隙采用针内针技术实施腰硬联合麻醉。先将18号硬膜外针置入硬膜外腔，再通过该穿刺针将27号腰麻针在同一椎间隙穿破硬脊膜。确认脑脊液流出通畅后，以1 mL/10 s的速度向蛛网膜下腔注入3 mL（15 mg）重比重罗哌卡因（1.0%罗哌卡因1.5 mL + 10%葡萄糖1 mL + 0.9%生理盐水0.5 mL）。随后，向硬膜外腔置入3~4 cm的硬膜外导管。若脑脊液流出不畅或无脑脊液流出，则仅实施硬膜外麻醉，此类病例不纳入研究分析。麻醉完成后，将患者恢复为仰卧位并给予面罩以5L/min的速度吸氧。

从鞘内注射药物至胎儿娩出期间，每分钟监测一次母体血压、脉搏血氧饱和度和心率，其余研究时间每3分钟监测一次。同时，通过重力快速输注晶体液（10 mL/kg乳酸林格氏液），以达到最大可能的输注速度。鞘内注射药物的同时，通过标准化50 mL注射泵持续静脉输注研究药物，输注速度维持在0.01 mL/kg/min，对应去甲肾上腺素剂量为0.08 μg/kg/min，去氧肾上腺素剂量为0.5 μg/kg/min。

超声医师在鞘内注射药物后3分钟、6分钟进行床旁胎儿超声检查。之后，使用18号硬膜外针芯确认感觉阻滞平面，仅在感觉阻滞平面达到T6水平后才开始手术。胎儿娩出后，收集脐动脉和脐静脉血进行血气分析，并记录出生后1分钟和5分钟的Apgar评分。

低血压定义为收缩压（SBP）≤基线值的80%或 ≤90 mmHg；高血压定义为收缩压≥基线值的120%；心动过缓定义为心率 < 50次 / 分钟。研究期间积极处理不良事件：无心动过缓的低血压患者静推1 mL研究药物；高血压患者暂停输注研究药物，待收缩压降至基线值的120%以下后恢复输注；心动过缓合并低血压患者静推6 mg麻黄碱；仅出现心动过缓时暂停输注研究药物，直至心率 ≥50 次/分钟，若心动过缓持续2分钟未恢复，静脉推注0.5 mg阿托品。

结局指标

主要结局指标：脊麻后3分钟和6分钟胎儿大脑中动脉、脐动脉的血流速度及计算所得脑胎盘比。

次要结局指标：母体不良事件（如低血压、心动过缓、高血压、恶心呕吐等）和新生儿结局（如脐动脉和脐静脉血气分析结果、出生后1分钟和5分钟Apgar评分、新生儿入院情况）。此外，还记录感觉阻滞平面、娩出时血管升压药总用量、娩出前总液体摄入量以及从脊麻给药至胎儿娩出的时间间隔。

样本量计算及统计分析

使用PASS 6.0软件计算样本量。由于缺乏关于去甲肾上腺素和去氧肾上腺素预防脊麻后低血压对胎儿脑灌注影响的对比研究，本研究基于既往研究中母体心输出量的变化来计算样本量。该既往研究显示，接受去甲肾上腺素和去氧肾上腺素预防低血压的产妇，其心输出量变化分别为102.7%和93.8%。基于此，设定α误差为0.05，检验效能为90%，估算每组需88例患者。考虑到20%的脱落率，将每组样本量增加至100例。

使用SPSS 23.0软件进行数据分析。首先采用Shapiro-Wilk（SW）检验进行数据正态性检验，非正态分布数据采用Mann-Whitney U检验，以中位数（四分位数间距）表示。正态分布数据采用独立样本t检验，以均数 ± 标准差表示。分类数据采用χ²检验，以例数（%）表示。

结果

共招募216例患者，最终180例产妇完成研究并纳入最终统计分析，其中去甲肾上腺素组（NE组）90例，去氧肾上腺素组（PE组）90例。受试者招募如图1所示。

两组患者的人口统计学数据和产科特征相似，表明两组基线特征具有平衡性（表1）。

结局指标

主要结局指标数据见表2，脑胎盘比变化趋势见图2。脑胎盘比的基线值（大脑中动脉搏动指数/脐动脉搏动指数）以及脊麻后3分钟、6分钟的脑胎盘比，在两组间无显著差异；脊麻后3分钟、6分钟脑胎盘比的变化量，在两组间亦相似。3分钟时，两组脑胎盘比变化量（ΔCPR）的估计差值为- 0.01（95%置信区间：-0.05~0.02，P=0.491）；6分钟时，该估计差值为0.02（95%置信区间：-0.01~0.07，P=0.204）。此外，两组胎儿大脑中动脉（MCA）和脐动脉（UA）的血流速度也无显著差异。

术中详细数据见表3。两组患者的低血压、高血压、恶心呕吐发生率均无显著差异，但去氧肾上腺素组的母体心动过缓发生率显著高于去甲肾上腺素组（PE组9例，NE组2例，P=0.03）。此外，两组的感觉阻滞平面、娩出时血管升压药总用量、娩出前总液体摄入量以及从蛛网膜下腔阻滞到胎儿娩出的时间均无统计学差异。每组各有1例患者接受了6 mg麻黄碱治疗，未出现相关胎儿不良结局。

两组新生儿结局（包括脐动脉和脐静脉血气分析结果、Apgar评分等）均无显著差异（表4）。

讨论

本研究发现，在剖宫产术中为预防脊麻后低血压而持续输注去甲肾上腺素（0.08 μg/kg/min）或去氧肾上腺素（0.5 μg/kg/min）后，主要结局指标（脊麻后3分钟、6分钟胎儿大脑中动脉和脐动脉血流速度及脑胎盘比）在两组间无显著统计学差异。与母体和新生儿结局、血流动力学影响及血管升压药需求量相关的次要结局指标，在两组间也无显著差异，但去氧肾上腺素组的心动过缓发生率显著高于去甲肾上腺素组。

本研究基于课题组既往研究开展 ，此前研究发现，脊麻联合预防性输注等效剂量的去甲肾上腺素或去氧肾上腺素，对胎儿心率和心输出量的影响相似。与既往研究相比，本研究聚焦于胎儿脑灌注的变化。胎儿脑灌注不仅受母体血压影响，还与胎儿局部血管阻力、胎儿自身调节机制及胎儿脑保护作用等多种因素相关。此外，去甲肾上腺素和去氧肾上腺素通过胎盘对胎儿产生的影响尚不明确。

脐动脉和大脑中动脉是评估胎盘阻力、判断胎儿血流动力学变化最常用的血管。大脑中动脉是大脑半球供血最丰富的血管，可直接反映胎儿颅内血液循环的供应情况。通过检测胎儿大脑中动脉血流参数，临床医生可判断胎儿是否存在缺氧或贫血。脑胎盘比（大脑中动脉搏动指数 / 脐动脉搏动指数）通过评估脑血流与胎盘血流的平衡状态，用于评估胎儿宫内情况。与胎儿心率和心输出量相比，脑胎盘比具有显著优势，它能全面评估胎儿血流动力学状态，灵敏检测早期缺氧征象，动态评估胎盘功能，并与不良围产期结局密切相关。因此，脑胎盘比在胎儿监测中具有重要临床价值，尤其在评估胎儿宫内状况和预测妊娠结局方面。当然，脑胎盘比评估也存在一定局限性，如需同时测量大脑中动脉和脐动脉的血流，可能较为耗时。但在本研究中，所有多普勒超声测量均由同一名经验丰富的超声医师完成，既保证了测量的效率和准确性，又未干扰标准的临床流程。

本研究发现去甲肾上腺素组和去氧肾上腺素组的脑胎盘比无显著差异，最可能的原因是预防性血管升压药输注联合液体负荷有效预防了脊麻后低血压，从而减轻了低血压对胎儿的不良影响。已知脊麻后低血压会对新生儿结局产生不利影响，低血压的严重程度和累积持续时间均与胎儿酸中毒和Apgar评分降低相关。因此，及时干预以控制低血压的严重程度和持续时间，可能比单纯关注低血压的发生率更具临床意义。在本研究中，从脊麻开始至胎儿娩出期间，每分钟监测一次血压，一旦发现低血压，将根据是否合并心动过缓，分别给予6 mg麻黄碱或1 mL研究药物治疗，最终两组均未观察到新生儿不良结局。

本研究观察到去氧肾上腺素组心动过缓发生率显著高于去甲肾上腺素组，这与多项既往研究结果一致。所有心动过缓病例均得到及时处理，未出现严重母体或新生儿不良结局。同时，两组的脑胎盘比无显著差异。尽管有研究表明母体心率和心输出量会直接影响胎盘血流灌注，进而间接影响胎儿血流动力学，但专门探讨母体血流动力学与胎儿脑胎盘比直接关联的研究仍较少。另有研究显示，胎儿在缺氧早期，可通过 “脑保护效应” 这一代偿机制维持血流动力学稳定，此时大脑中动脉和脐动脉的多普勒超声参数可能仍处于正常范围。本研究中，从蛛网膜下腔阻滞到胎儿娩出的平均时间仅为13~14分钟，因此母体心率减慢对胎盘灌注以及大脑中动脉、脐动脉血流的影响非常有限，这可能是两组脑胎盘比无显著差异的关键原因。鞘内给药至胎儿娩出的时间差异是否会导致脑胎盘比不同，仍需进一步研究验证。

目前，临床实践中广泛推荐预防性持续输注血管升压药，以预防产科脊麻后低血压。本研究中去甲肾上腺素（0.08 μg/kg/min）和去氧肾上腺素（0.5 μg/kg/min）初始输注剂量，是基于两项既往剂量-反应研究确定的，该研究指出，预防剖宫产脊麻后低血压的90%有效剂量（ED90）分别为0.08 μg/kg/min 和0.54 μg/kg/min。然而，这些ED90值是通过概率单位回归得出的，而非直接测量该剂量下10%的低血压发生率。因此，去甲肾上腺素（0.08 μg/kg/min）和去氧肾上腺素（0.54 μg/kg/min）对母体和胎儿的影响仍需通过临床试验进一步验证和比较。本研究中去甲肾上腺素组和去氧肾上腺素组的低血压发生率分别为6.7%和8.9%，这一结果表明此前估算的两种药物ED90值相对准确。

本研究存在以下局限。首先，纳入标准限定为行择期剖宫产的健康孕妇，研究人群的同质性可能限制了结果对合并子痫前期、胎儿生长受限等并发症患者的适用性。然而，脑胎盘比是高危妊娠（如急性胎儿窘迫、子痫前期、心血管疾病和胎儿畸形等）中的重要监测指标，通过动态监测脑胎盘比，有助于早期识别潜在风险、优化临床管理并减少围产期并发症。其次，尽管本研究提供了主要结局指标的置信区间，明确了效应的可能范围，但未开展预试验。在计算样本量时，由于缺乏去甲肾上腺素和去氧肾上腺素预防脊麻后低血压对胎儿脑灌注影响的对比研究，只能基于母体心输出量变化进行估算，这可能引入一定偏倚。第三，本研究未测量母体心输出量，因此无法分析胎儿脑灌注变化与母体心输出量之间的相关性。

综上所述，预防性输注等效剂量的去氧肾上腺素和去甲肾上腺素，对脊麻后胎儿脑胎盘比率的影响相似，两种血管升压药均未对胎儿循环或新生儿结局造成显著不良影响。未来仍需进一步研究，评估脊麻联合上述两种血管升压药在合并母体并发症的妊娠中对胎儿结局的影响。

参考文献

Liu J, Sheng Z, Guo F, et al. Norepinephrine or Phenylephrine to Prevent Spinal Anesthesia-Induced Hypotension During Cesarean p: A Double-Blinded, Randomized, Controlled Study of Fetal Cerebral Perfusion. Drug Des Devel Ther. 2025;19:7571-7580. doi:10.2147/DDDT.S535671.