EBioMedicine ：CBP/β-连环蛋白抑制剂PRI-724在丙型和乙型肝炎病毒诱导的肝硬化患者中的安全性、耐受性和抗纤维化效果

背景：肝硬化是发达国家发病率和死亡率的主要原因，也是全球成人死亡的第11大常见原因。肝硬化是由导致纤维化的几种肝损伤机制(即病毒性肝炎、酒精和代谢物)引起的。纤维化是一种过度的伤口愈合反应，发生在大多数形式的慢性肝损伤中，并导致过量细胞外基质的积累。由于持续的肝损伤，纤维化可以发展为肝硬化。 在肝硬化从代偿期进展到失代偿期时，它会诱发并发症，如食管静脉曲张、感染性疾病、腹水和肾功能障碍，导致肝功能衰竭和随后的不良预后。此外，肝硬化会导致高比例的肝细胞癌(HCC)，这是目前全球癌症死亡的第二大原因，并被认为是一种由于复发和缺乏有效治疗剂而预后不良的癌症。因此，迫切需要开发一种可预防肝功能衰竭和HCC发作的肝硬化治疗药物； 然而，目前还没有投入实际使用的治疗药物。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)诱发的肝纤维化和肝硬化的病例最近有所增加，主要在欧洲和美国进行了几项相关的临床试验，尽管许多试验在开发过程中已经中断。一个原因是使用肝活检进行病理诊断，作为确认抗纤维化治疗效果的方法。尽管已经注意到与取样误差相关的长期问题， 有人建议，由于已经发展为肝硬化的纤维之间的连接强度，需要长时间来观察纤维减少的效果。 最近，对前期纤维化(F2-3)的研究多于对肝硬化的研究。因此，针对肝硬化的抗纤维化药物的开发仍然是一个具有临床意义的挑战。在这项研究中，我们重点研究了Wnt/b-catenin信号传导，这对于组织器官的纤维化非常重要。Wnt/b-catenin信号是一种进化上保守的信号级联，在器官发育和损伤修复的调节中起重要作用。和组织稳态。活化的Wnt/b-连环蛋白信号与许多器官的浸润有关，包括肺、肾、皮肤和肝。

最近的一项研究表明，对CREB结合蛋白(CBP)/β-连环蛋白相互作用的特异性抑制不仅改善而且逆转了小鼠模型中肺和肾的晚期纤维化损伤。此外，我们之前报道了选择性CBP/β-连环蛋白抑制剂PRI-₇₂₄在肝星状细胞失活和巨噬细胞迁移导致的肝纤维化小鼠模型中表现出抗纤维化作用。基于这些发现，我们进行了一项由研究者发起的临床试验(1期),以评估PRI-₇₂₄在丙型肝炎病毒(HCV)阳性的肝硬化患者中的安全性和耐受性。尽管接受治疗的患者数量较少，但该方案确保了患者的安全性，一些患者的肝活检结果显示PRI-₇₂₄然而，目前治疗方案的一个限制是需要连续给药1周，而我们的经验表明每周输注4小时两次是最佳的。

目的：在PRI-₇₂₄的1/2a期试验中，我们评估了乙肝病毒(HBV)和丙肝肝硬化患者队列中递增剂量的总体安全性、耐受性和抗纤维化疗效。我们的数据可以支持PRI-₇₂₄作为肝硬化抗纤维化药物的进一步评估。

方法：这项多中心、开放标签、非随机、非安慰剂对照的1/2a期试验在日本的三家医院进行。在2018年7月27日至2021年7月13日之间，我们招募了HCV和HBV诱导的肝硬化患者，分类为Child-pugh(CP)A级或b级。在1期，15名患者接受了PRI-₇₂₄静脉输注，剂量逐渐增加，分别为140、280和380 mg/m2/4 h，每周两次，共12周。在2a期，12名患者接受了推荐的PRI-₇₂₄剂量。1期和2a期的主要终点是不良事件的频率和严重性以及基于肝活检的肝硬化治疗效果。

研究结果：对接受推荐剂量PRI-₇₂₄的三名1期患者进行了评估，以获得2a期的疗效和安全性数据。三名患者出现严重不良事件，其中一名可能与PRI-₇₂₄有关。最常见的不良事件是腹泻和恶心。PRI-₇₂₄没有减少肝纤维化，没有任何统计学意义，无论是顺序评分还是12周时胶原比例面积的测量；然而，我们观察到肝脏硬度、终末期肝病模型评分和血清白蛋白水平有统计学意义的改善。

表1:严重不良事件、不良事件和实验室异常(1/2a期)。

表2:PRI-₇₂₄输注后PRI-₇₂₄和C-82的药代动力学参数(1期)。数据显示为平均值和标准差。NC:没有计算。

图1 静脉输注PRI-724后PRI-724和C-82的药代动力学(1期)。(a)在静脉输注PRI-724期间，来自HCV和HBV肝硬化患者的血浆中PRI-724的平均浓度分布。(b)在相同患者中，PRI-724代谢物C-82的平均血浆浓度分布。

图2 RI-724治疗对肝功能和肝硬度测量的影响(2a期)。(a)PRI-724给药前、中、后12周血清白蛋白、凝血酶原时间和TBIL的变化。(b)在施用PRI-724 12周后，LSM从基线到治疗后的变化(n = 13)。右图显示了肝硬化患者的分析结果，基线LSM为≥20千帕。使用配对t检验进行统计分析。

结论：静脉注射PRI-₇₂₄280毫克/平方米/4小时超过12周，初步评估耐受性良好；然而，需要进一步评估肝硬化患者的抗纤维化作用。

原文出处： Kimura K,  Kanto T,  Shimoda S,et al.Safety, tolerability, and anti-fibrotic efficacy of the CBP/β-catenin inhibitor PRI-724 in patients with hepatitis C and B virus-induced liver cirrhosis: An investigator-initiated, open-label, non-randomised, multicentre, phase 1/2a study.EBioMedicine 2022 May 20;80