Neuron | 科学家揭示预期未来能量失衡并驱动摄食的下丘脑环路机制

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食物摄入的精密调控对于生物体至关重要。下丘脑弓状核（ARC）中表达AgRP（ARC^AgRP）神经元（“饥饿神经元”）在禁食时激活并驱动摄食。传统观点认为ARC^AgRP神经元激活主要受能量储备耗竭引起的激素信号调控，但近期研究发现该类神经元在禁食极早期、能量储备尚未显著消耗前即被迅速激活，确切机制尚不明确。下丘脑室旁核（PVH）被视为“饱中枢”，其整体激活抑制摄食，抑制则促进摄食，但其内部存在功能异质性。除受ARC^AgRP神经元抑制的“饱腹神经元”（表达Mc4r和Pdyn）外，PVH中还存在表达Trh和Adcyap1的神经元，部分亚群通过激活ARC^AgRP神经元以增加摄食，但其确切身份和功能尚不明确。

2026年6月3日，哈佛医学院Bradford Lowell教授团队在Neuron杂志在线发表题为"A hypothalamic circuit for anticipating future changes in energy balance"的研究论文。该研究发现，PVH中表达Sim2（PVH^Sim2）神经元通过兴奋性投射向ARC^AgRP神经元传递预期性信号，提前驱动摄食行为，并维持长期正常摄食。

01 PVH^Sim2神经元通过单突触兴奋性投射激活ARC^AgRP神经元以驱动摄食行为

单细胞转录组与原位杂交显示，PVH中Trh和Adcyap1共表达神经元大多属于独特表达转录因子Sim2的亚群，主要位于PVH前中部，与位于中后部的经典“饱腹神经元”分离。构建Sim2-2a-Cre和Sim2-2a-FLPo小鼠品系发现，PVH^Sim2神经元几乎全部为谷氨酸能中枢投射神经元。

病毒示踪发现，PVH^Sim2神经元向ARC基底部发出密集轴突投射，其纤维紧密包裹ARC^AgRP神经元。离体电生理记录显示，光遗传学激活PVH^Sim2轴突可在约40%的ARC^AgRP神经元中诱发单突触兴奋性突触后电流。在体光纤记录显示，光遗传学激活PVH^Sim2→ARC投射可迅速增强ARC^AgRP神经元活动。化学遗传学激活PVH^Sim2神经元或其向ARC的投射均可显著增加禁食小鼠摄食量。

图1、PVH^Sim2神经元通过激活ARC^AgRP神经元驱动摄食

02 PVH^Sim2神经元介导禁食早期ARC^AgRP神经元的预期性快速激活

光纤记录显示，向禁食小鼠呈现食物后，PVH^Sim2神经元活动在小鼠首次咬食或接触食物前数秒内迅速下降，随后逐渐恢复，但该神经元对胃内营养输注、胃扩张及外周瘦素/胃饥饿素均无反应。表明PVH^Sim2神经元特异性响应预示食物到来的外部感觉信号。

长时程光纤记录显示，暗期开始时移除食物1小时内，PVH^Sim2和ARC^AgRP神经元活动迅速升高（早于能量储备耗竭及激素水平变化）。化学遗传学抑制PVH^Sim2神经元显著延迟ARC^AgRP神经元对食物移除的反应。在操作式任务中，禁食期间无食物奖赏时，失败觅食行为增强两类神经元活动，其中PVH^Sim2神经元反应更快且具预期性，表明禁食早期ARC^AgRP神经元的快速激活依赖于PVH^Sim2的兴奋性输入。

图2、PVH^Sim2神经元介导禁食早期ARC^AgRP神经元的快速激活

03 PVH^Sim2神经元接收全脑单突触输入并对维持正常摄食至关重要

单突触病毒示踪显示，PVHSim2神经元约1/3的输入来自下丘脑内部，同时接收来自皮层、腹侧海马/前下托（ProS-v）和外侧隔核等广泛投射。ARC来源的输入与ARC^AgRP神经元几乎无重叠，表明ARC^AgRP神经元不向PVH^Sim2神经元提供反馈输入。离体电生理显示，ProS-v向PVH^Sim2神经元发出高度特异性的单突触兴奋性投射。提示食物可获取性情境信息可能由ProS-v→ PVH^Sim2→ARC^AgRP环路传递。

慢性沉默PVH^Sim2神经元的突触输出显著减少雄性小鼠的体重增加和体脂含量，并持久降低摄食量，降低能量消耗和运动活动，但不影响底物利用；雌性小鼠中沉默PVH^Sim2神经元同样减少摄食量，但未引起体重或体脂显著下降。表明PVH^Sim2神经元活动对维持正常摄食至关重要。

图3、PVH^Sim2神经元是正常摄食所必需的

总结

本文发现PVH^Sim2神经元作为预期性能量平衡调控节点，通过接收海马等高级认知脑区的信号预判未来能量状态变化，激活下游ARCAgRP神经元提前启动摄食并维持长期正常摄食。

参考文献

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.05.010

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