Nature：一种罕见癌症的弱点——胆固醇

洛克菲勒大学的研究人员宣布，一种罕见肿瘤类型它不能合成胆固醇，只要没有胆固醇，癌细胞就无法生存下去。

癌细胞无情地生长，通过“长生不老”来回避衰老过程，并逃避免疫系统持续追杀。但为了获得这种超级功能，细胞必须偶尔放弃其他普通技能，包括生产某些营养素的能力。

洛克菲勒大学的研究人员宣布，一种罕见肿瘤类型它不能合成胆固醇，只要没有胆固醇，癌细胞就无法生存下去。

“这些细胞依赖于从环境中摄取胆固醇，因此，我们可以利用这种依赖性来设计阻止胆固醇摄取的疗法，”助理教授Kivan？ Birsoy说。

切断胆固醇的后路

长期以来Birsoy一直执迷于这样一个事实：在一些罕见的癌症中，癌细胞往往失去了制造关键营养素的能力。例如，有些类型的白血病不能合成天冬酰胺。作为对这些癌症的第一道防线，医生给病人开一种名叫天冬酰胺酶的药物，它可以分解氨基酸，将其从血液中清除，缺乏外部营养供给，癌细胞就会死亡。

Birsoy和Javier Garcia-Bermudez等同事开始寻找其他容易被营养切断的癌症类型。他们首先研究了胆固醇，胆固醇是所有分裂细胞的基本成分，通常，癌细胞要么自己制造胆固醇，要么从环境中获取，环境中的胆固醇以低密度脂蛋白（LDL）的形式存在。

研究人员将28种不同类型的癌细胞置于缺乏胆固醇的环境中，并指出那些存活下来的癌细胞。一类罕见的淋巴瘤相关细胞，ALK-阳性ALCL细胞，不能忍受这种情况，表明这些细胞无法自己合成胆固醇。

当研究人员回顾胆固醇依赖性细胞系的基因表达数据时，他们发现，这些癌症缺少了一种参与胆固醇合成的酶。没有这种酶，细胞就会积累角鲨烯，虽然该代谢产物很少有人研究，但比较明确的是，它们是胆固醇的前体。

Birseay指出，尽管不能制造胆固醇是一件坏事，但角鲨烯的积聚实际上可能对癌细胞有益。“这些细胞需要处理环境中的氧化应激，我们相信，角鲨烯是提高抗氧化能力的一种方法，”他说。

利用漏洞

在另一个实验中，研究人员去掉了癌细胞的LDL受体（它是吸收外部胆固醇的主要手段），结果细胞因无法获得营养物质而死亡。这一结果指出了一种新型杀死ALCL细胞的方法。“我们认为阻断胆固醇摄入疗法可能对抗药性ALCL特别有效，”Birseay说。

在前进的道路上，研究人员还计划检测其他癌症是否存在类似的脆弱性。Birseay说：“这项研究隶属于寻找各种营养依赖或缺乏癌症类型挑战的一部分。”

原始出处：Garcia-Bermudez J1, Baudrier L1, Bayraktar EC1, et al. Squalene accumulation in cholesterol auxotrophic lymphomas prevents oxidative cell death. Nature. 2019 Feb 13. doi: 10.1038/s41586-019-0945-5.