Cancer Discovery: 胰腺癌新靶点——NetG1
2020-11-23 医药魔方 医药魔方
腺癌被誉为“癌中之王”，具有早期难诊断、进展迅速和存活期短等特点，患者的5年生存率极低，胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的一种类型。
胰腺癌被誉为“癌中之王”，具有早期难诊断、进展迅速和存活期短等特点，患者的5年生存率极低，胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见的一种类型。
胰腺癌的治疗难通常与肿瘤的纤维化有关。胰腺肿瘤会在整个胰腺中形成结缔组织，帮助癌细胞生长，抵抗药物和免疫系统的作用。这种保护性屏障由癌相关成纤维细胞（CAF）组成。 在10月30日发表于Cancer Discovery的一项研究中，来自美国Fox Chase癌症中心的研究人员发现表达轴突生长诱向因子G1（Netrin G1，NetG1）的CAF具有免疫抑制作用，能抑制NK细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用，而且在使用NetG1抗体后，小鼠胰腺肿瘤的负担显着减小。这说明NetG1是胰腺导管腺癌的潜在治疗靶点。 来源：Cancer Discovery 在探究CAF在胰腺导管腺癌发生中的作用时，研究人员发现CAF中的NetG1发生了上调。
值得注意的是，研究人员还在癌细胞中发现了NetG1的配体NGL-1的表达，NetG1存在于突触前神经元上，NGL-1是NetG1唯一已知的突触后细胞的结合受体。 与正常的人体胰腺样本相比，NetG1在人胰腺导管腺癌组织中过度表达，而且成纤维细胞中NetG1的表达与患者生存率成反比。
CAF中NetG1高表达与患者生存率呈负相关（来源：Cancer Discovery）
在体内胰腺导管腺癌小鼠模型中，研究人员观察到敲除CAF中的NetG1和肿瘤细胞中的NGL-1都会减少小鼠的肿瘤负担，这表明两种蛋白能增强肿瘤的发生。
敲除CAF中的NetG1和癌细胞中的NGL-1显着减少小鼠的肿瘤负担（来源：Cancer Discovery）
进一步显示，CAF中NetG1的表达为胰腺癌创造了一个免疫抑制的微环境，NK细胞在这一环境中失活，保护了癌细胞免受NK细胞的杀伤作用。而CAF中NetG1表达缺失能逆转一部分CAF的免疫抑制能力，使NK细胞保持其活性并清除了癌细胞。
最后，研究人员探究了体外和体内靶向NetG1的治疗潜力。体外实验中，与IgG处理的CAF相比，经NetG1单抗处理的CAF产生的促炎细胞因子更少，IL-6、IL-8和TGF-β呈剂量依赖性降低，减弱了CAF的免疫抑制能力。
NetG1单抗抑制CAF的促肿瘤特性，降低小鼠肿瘤负荷（来源：Cancer Discovery）
在体内实验中，与IgG相比，NetG1单抗治疗后的小鼠肿瘤重量较轻，胰腺重量减少，肿瘤面积减少，坏死更严重。重要的是，NetG1单抗治疗组小鼠的肿瘤中NK细胞浸润面积更大。
总的来说，这项研究确定了NetG1是一个在胰腺癌治疗中很有希望的靶点。“我们下一步计划继续研究CAF中NetG1表达背后的生物学特性，并与业界合作设计NetG1阻断药物。希望有一天靶向NetG1的药物可以用于治疗胰腺癌患者。”论文通讯作者、Fox Chase癌症中心副教授Edna Cukierman博士总结道。
原始出处：
Ralph F. et al. Netrin G1 promotes pancreatic tumorigenesis through cancer associated fibroblast driven nutritional support and immunosuppression. Cancer Discovery (2020).
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NetG1是一个在胰腺癌治疗中很有希望的靶点。不错，那说明以后临床上晚期胰腺癌有救了。
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