【协和医学杂志】智能体技术在病理诊断流程中的应用进展

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

计算病理经历了从专注单一任务的小型机器学习模型^[1-4]和深度学习模型^[5-8]，到兼容多器官、多病种、多下游任务的基础模型（foundation models）^[9-10]的发展演变。该路径与计算机视觉整体发展基本同步，人工智能的发展持续赋能计算病理^[11-12]，并已在广泛的病理诊断任务中得到深入探索与验证^[13-15]。然而，目前上述两种范式大多仍局限于对单张图像的一次性推断，难以实现病理诊断过程中的逐步推理与综合判断。

近年来，随着大语言模型（LLMs）的快速发展，智能体（agent）作为一种能进行规划、决策与工具调用的范式，在人工智能领域受到广泛关注。一般而言，智能体被定义为任何能够通过传感器（sensors）感知其所处环境（environment），并自主通过执行器（actuators）采取行动（action）以达成特定目标的实体。在此基础上，由一个或多个智能体与外部工具及任务流程共同构成的模型系统称为智能体系统（agent systems）^[16]。

在当前以大模型为核心的研究语境下，智能体系统更常指以LLMs或视觉语言模型（VLMs）等为核心推理或感知单元，通过多模块协同与任务级控制机制，实现多步任务执行的复合系统^[17]。相较于传统以单一模型推断为核心的范式，智能体系统在建模复杂、动态且需多步决策的任务流程方面展现出潜在优势，为实现过程性、综合性、跨尺度、跨模态的病理学诊断提供了一种新的技术视角。

近期已有文献系统总结了智能体的通用架构在计算病理领域的映射与应用^[18]。本综述从临床病理诊断流程的角度出发，聚焦智能体相关技术在不同诊断阶段中可能承担的何种支持性角色，以期为相关研究的合理定位提供实践层面的参考。

1 病理诊断的关键难点及既有模型范式的局限

临床实践中，病理诊断本质上是病理医师基于组织学形态特征，并结合临床信息，对疾病性质进行判定并形成诊断结论的过程。这一过程并非单一决策行为，而是由多个相互衔接的环节构成，包括整体视野下的异常识别、对局部结构与细胞特征及临床信息的综合判断，以及诊断结果的规范化表达。

基于上述过程特征，本文将病理诊断归纳为三个相互衔接的关键阶段：低倍视野下的视觉搜索与异常识别、基于多尺度多来源信息的证据整合与鉴别诊断，以及面向临床沟通的报告撰写与不确定性表达。围绕这些关键阶段，既有计算病理模型虽已开展了广泛探索，但在任务建模与能力覆盖上仍存在一定局限。

1.1 低倍概览阶段：视觉搜索与异常识别

在病理诊断的低倍概览阶段，核心任务并非直接给出明确诊断，而是在超大尺度、高信息密度、高噪声背景的切片视野中完成异常区域的发现与定位。病理切片在数字化后通常以全切片图像（WSI）的形式进行储存与处理，其巨大的空间尺度和信息容量使得整体直接建模极为困难。为此，现有计算病理方法多将WSI切分为大量图块（patch）作为基本分析单元^[11,19]。

在病理诊断的低倍概览阶段，现有计算病理研究主要采取基于图块的异常检测与区域筛选策略，包括弱监督多实例学习（MIL）框架下的肿瘤区域定位和异常评分热图生成^[19-22]，以及近年来逐步发展的自监督^[23-24]或无监督^[25]异常检测方法。此类方法在降低人工浏览负担、提高异常区域召回率方面取得了一定成效，但其核心仍停留于对图像实例的独立判断，缺乏对“搜索过程”本身的建模，也无法模拟病理医师在切片浏览过程中动态调整放大倍率、切换关注焦点的行为策略。

1.2 诊断阶段：证据整合与鉴别诊断

在完成异常区域定位后，病理诊断进入以证据整合与鉴别诊断为核心的阶段。与低倍概览阶段侧重判断“是否存在异常”不同，该阶段病理医师既需对异常区域进行精准判断，又需在同一切片内综合多种组织结构、细胞形态及其空间关系，并在必要时跨越多张切片，结合免疫组化、分子检测、临床信息等多源证据，对多个可能的疾病诊断进行权衡与排除。

针对这一阶段，既有计算病理模型多将其归纳为不同分类或回归任务，包括肿瘤亚型判别^[5,26-28]、分级分期预测^[8,29-31]或预后风险评估^[7,32-33]等。近年来，基础模型通过大规模泛器官数据预训练，在特征提取及其泛化能力方面取得了显著进展，使模型能够在单张切片内捕获更丰富的组织学模式，并支持多样的诊断任务^[34-40]。然而，此类方法本质上仍属于单次推断：模型输出通常为单一标签或连续评分，缺乏对中间证据、替代假设及其否定过程的显式表示。

此外，随着多模态学习（multimodal learning）的发展，部分研究开始尝试将病理学图像与分子数据、放射影像及临床信息等多模态信息联合建模，以期更贴近真实诊断过程中对于多源证据的利用。相关方法通常采用跨模态特征融合或对齐策略，在单一模型框架内整合不同来源的信息，从而进一步提升性能^[41-43]。尽管如此，此类多模态模型大多仍依赖预定义的输入组合与静态推理流程，其本质上仍属于端到端的单次预测范式：不同模态的信息被压缩为统一表示后直接输出结果，缺乏对证据获取顺序、关键证据筛选过程以及不同诊断假设之间动态权衡的建模能力。

更为关键的是，临床病理中的鉴别诊断并非简单的多分类问题，而是一个逐步验证与排除假设的推理过程，不同诊断之间往往共享部分形态学特征，其区分依赖于少数关键结构或上下文信息。然而，当前主流模型通常将该过程简化为一个封闭类别空间内的多分类任务，而真实临床实践中不可避免地存在训练分布之外（out-of-distribution）的罕见或非典型病例^[44-45]。

合理的决策不应是在既有分类中“选一个最像的”，而应承认证据不足、保留未决状态或引入额外检查。既有模型不仅难以明确表达“为何排除某一诊断”，也难以在引入新增证据后对判断进行修订，这构成了计算病理由“预测工具”向“诊断支持系统”演进的重要瓶颈。

1.3 报告阶段：规范性与不确定性表述

病理诊断流程的最终阶段是诊断报告的撰写，其目标不仅是给出结论，更是以规范、可追溯的语言表述诊断依据及其不确定性。一份合格的病理报告通常需要兼顾结构化描述、诊断术语规范性以及风险提示，并在必要时通过限定性措辞反映证据不足或结果的不确定性。即使诊断模型在理想条件下可实现近乎最优的性能，面对真实临床场景，不确定性仍不能被完全消除，此为病理诊断的固有属性之一。如何在报告中恰当地表达“可能”“倾向于”“需结合临床”等限定语，既关系到临床决策安全，也涉及法律与伦理责任。

尽管人工智能在图像分析环节已取得显著进展，但在报告生成阶段仍面临重大挑战。既有方法主要依托切片图像与对应诊断文本之间的弱配对关系，采用深度学习模型从图像中提取特征，并生成与之对应的文本描述（caption）或报告结论^[39,46]。然而，上述方法整体仍处于探索阶段，多局限于仅生成简化的诊断语句或报告片段，而缺乏对完整病理报告结构的建模能力，且主要基于单张切片开展，在临床使用中仅适用于活检等小样本诊断报告的生成，无法为涉及多张、多类型切片的术后病理样本撰写符合临床要求的诊断报告。同时，由于病理诊断高度依赖多尺度形态特征的整合及复杂的推理过程，现有方法在表达诊断不确定性、组织层次关系及临床语境方面仍存在明显不足，导致既有模型缺乏可解释性，尚难以满足实际临床报告撰写的需求。

2 现有智能体在病理诊断中的功能定位与实现方式

深度学习与基础模型方法的发展，为病理图像的表征与理解提供了重要技术基础。在此背景下，相关研究开始探索将已有模型作为感知与表征模块，并与规划、推理、工具调用等机制相结合，逐步构建出面向临床病理诊断流程的智能体系统。这一方向将计算病理研究拓展至多模块协同与任务级决策的系统化设计层面，使人工智能在病理诊断中的功能定位更加贴近实际临床流程，而不再局限于单一模型层面的能力提升。

2.1 低倍概览阶段：面向阅片路径规划的导航智能体

早期已有相关研究收集并分析医师阅片过程中的路径与行为数据，旨在定位具有更强诊断意义的形态学线索^[47-49]，揭示了阅片路径在提升诊断准确性与效率中的关键作用。例如，NaviPath^[50]设计了一种人-机协作框架，通过融合病理领域知识与人机交互策略，将人类阅片经验转化为可操作的导航提示与路径支持，辅助医师高效阅片。

随着智能体方法的发展，近期一系列工作开始探索将病理阅片建模为序贯决策过程，由模型自主完成阅片路径规划，即导航（navigation）。PathFinder^[51]将整张切片划分为图块，基于当前图块视野自主决策下一步移动位置，以尽可能低的观察成本定位关键病灶。CPathAgent^[52]对路径规划策略进行进一步约束，逐步放大观察倍数、缩小观察视野，并引入对已访问区域的惩罚机制，鼓励模型在切片中进行更具多样性和覆盖性的探索。PathAgent^[53]引入了自我思考机制，在每一步决策时评估是否已收集足量的关键信息，并根据思考结果决定下一观察区域。Pathology-CoT^[54]则将医师阅片路径与行为数据整理为行为策略库，结合缩略图及问题规划观察区域，实现对切片观察区域的自主规划。

2.2 诊断阶段：基于多源证据的推理智能体

LLMs与纯视觉的基础模型分别在病理文本理解与图像表征方面取得了重要进展，基于对比学习的视觉-文本对齐模型（CLIP-style visual-text alignment models）^{[35,39-40,55]}和生成式VLMs^[56-61]使得病理图像和病理文本能够在统一语义空间中实现对齐，不仅支持图像和文本之间的相互检索，更为计算病理领域开展复杂、综合的诊断任务提供了新的可能：大量研究致力于从图像中精准提取诊断所需线索，并以自然语言作出准确回答，从而使视觉证据能够以语言化形式参与后续推理过程^[57,62-65]。

在此基础上，智能体逐渐形成以推理（reasoning）为核心的系统范式。将视觉模型作为感知模块，负责从候选区域中提取形态学特征或生成局部描述；而LLMs则承担高层决策角色，通过整合多源信息，逐步形成诊断假设并进行验证^{[54,64,66-69]}。此种分工式结构使人工智能辅助诊断的工作方式可更接近真实的病理诊断流程。

思维链（CoT）等显式推理策略已被用于引导模型逐步展开诊断逻辑。研究者通过要求模型在输出最终诊断前明确列出所观察到的形态学特征、推导依据及排除理由，使模型的推理路径更加透明^{[53-54,64,67-69]}。此种显式推理不仅有助于提升模型性能，也为病理医师评估和信任模型决策提供了必要条件。

为增强推理能力，工具调用（tool use）机制被引入诊断智能体中。通过将特定诊断子任务封装为独立工具，智能体可在推理过程中按需、按次序调用相应模块，从而避免将所有能力压缩进单一模型^[60,69-72]。此外，可被调用的工具并不局限于病理图像相关模块，还可涵盖其他模态模型与计算型工具。例如，已有研究面向肿瘤学临床决策场景构建智能体系统，整合了病理图像分析模型、放射影像分析模型、基于Python的计算与统计分析程序等多模态工具^[73]。

尽管该项工作主要服务于肿瘤学临床决策，但其在多模态信息整合方面的设计思路，对于病理诊断过程中综合利用影像学检查、实验室指标等临床信息，并开展针对图像特征的定量分析与结果支持，亦具有一定启发意义。由此，工具调用机制通过显式调用外部模型与算法完成特定子任务，提升了系统在具体诊断任务上的性能，也增强了系统对复杂诊断场景的适应能力。

与此同时，检索增强生成（RAG）被广泛用于弥补大模型在专业知识与罕见或非典型病例方面的不足。在病理诊断场景中，RAG可通过检索指南、教科书条目或已标注病例，为当前病例的诊断提供外部参考证据。引入RAG后，智能体不再仅依赖内部参数完成推理，而可将检索到的权威信息作为辅助证据纳入诊断过程，从而提高诊断的准确性与一致性^[67,72-73]。这一机制在鉴别诊断与罕见病分析中尤为重要。

总体而言，在诊断阶段，智能体体现为能够整合多源证据、动态调用工具并进行逐步推理的认知系统，以结构化、可解释的方式辅助复杂诊断决策，为临床病理工作提供可靠的智能支持。

2.3 报告阶段：综合多张切片的报告智能体

尽管前述方法已在单张切片层面实现了一定程度的语义理解与文本生成，但其输入范围受限，难以支撑临床诊断中对多张切片信息的综合分析。针对这一局限，智能体范式凭借其规划与上下文管理能力，在跨切片信息组织与逐步推理方面展现出一定潜力，为面向多切片的综合报告生成提供了新的思路。例如，PMPRG^[46]在不同倍率下提取多张WSI的视觉特征编码，并将编码进行统一拼接（concatenation），以整合多张切片的图像信息用于报告生成。PolyPath^[74]搭建了具备长上下文处理能力的多模态模型，可同时输入5张切片，从而实现多切片信息在统一上下文中的建模与整合。HistoGPT^[75]通过引入位置编码，显式标注图块在切片内部和不同切片之间的空间关系，可实现跨切片信息的综合推理。

然而，受计算复杂度的限制，上述模型目前仅能输入数目有限且扫描倍数较低的切片。同时，从学习机制上看，现有方法仍多依赖图像-文本配对数据进行监督学习，文本内容通常为整体性报告或弱标注描述，缺乏与具体病理结构的精细对齐，无法解决模型在生成过程中仍存在证据来源不清与可解释性不足的问题。此外，现有模型在对生成报告进行验证时，主要关注病变描述的准确性，而对病理诊断中不可避免的证据不确定性及诊断信心的判断与表述能力均较为有限，尚未达到临床可用的报告标准。

2.4 纵向视角：具有记忆与动态修正功能的智能体

记忆（memory）与动态修正（dynamic adaptation）被认为是智能体系统设计的重要特性，在病理诊断中尤具实际价值。记忆机制使得智能体可保留已观察的病理特征、诊断路径及推理策略，从而在后续切片或病例中实现快速调用与参考，并积累历史病例经验，为后续病例的诊断提供参考。

动态修正技术则使智能体系统在临床应用过程中，能够根据新获得的证据或专家反馈持续更新其内部知识库和推理策略，实现诊断知识的动态演进。例如，ALPaCA^[76]通过引入切片级的动态记忆机制，将已访问图块的特征持续聚合为切片级上下文表示，并将其以类似工作记忆（working memory）的形式参与后续决策，从而能够在减少重复区域访问的情况下综合远距离区域的信息，提升切片层面诊断结论的一致性与整体性。

SurvAgent^[67]则通过病例库（case bank）机制为智能体系统引入长期记忆（long-term memory）结构，用于存储既往患者的组织学特征、基因特征及生存结局。在处理新病例时，智能体可从病例库中检索形态学和临床特征相似的历史病例，并以此为依据辅助当前预测，实现基于具体经验积累的诊断与预后推断。

TissueLab^[70]进一步将记忆与动态修正扩展至人机交互层面，构建了具有协同进化特征的智能体系统。该系统能够在实际使用过程中，根据病理医师的交互与修正不断调整其策略与行为，逐步贴近真实临床阅片习惯与诊断偏好，实现从静态辅助工具向随专家经验共同演化的自适应系统转变。

然而，此类记忆与动态修正机制在提升系统适应性的同时，也引入了潜在风险。一方面，错误信息可能被写入记忆模块并在后续任务中被反复调用，造成偏差累积；另一方面，持续更新过程可能导致模型行为发生漂移，影响诊断结果的一致性与可复现性。

此外，当模型决策受到历史记忆与在线修正的共同影响时，其错误来源与责任归属将更加复杂，同时也对数据安全与隐私保护提出了更高要求。因此，在实际应用中需同步关注系统的可控性与可审计性，以确保其安全性与临床可信度。

3 小结

目前的研究展示了智能体系统在病理诊断各环节中的潜力（表1）。

表1 面向病理诊断流程的智能体系统代表性研究

从低倍概览阶段的阅片路径规划与异常区域高效定位，到诊断阶段对多源证据的整合推理，再到报告阶段对多切片信息的综合表达，以及纵向维度上引入记忆与动态修正机制，现有工作已初步构建了覆盖病理诊断流程关键环节的智能体系统框架。

不同类型的智能体在功能上呈现出由感知驱动向认知驱动逐步演进的趋势：

一方面，基于序贯决策的导航智能体显著提升了切片浏览效率；

另一方面，以VLMs与LLMs为核心的推理智能体，通过CoT、工具调用及RAG等机制，实现了对复杂诊断任务中多源信息的结构化整合与可解释推理；

同时，面向报告生成的智能体系统已开始探索跨切片的信息融合，为形成接近临床实践的综合诊断结论提供了基础；

此外，引入记忆与动态修正的智能体系统进一步突破了单次推理的局限，使模型具备持续积累经验并适应临床反馈的能力。总体而言，现有研究虽仍以模块化探索为主，但已在流程环节与功能实现上验证了智能体范式在重构病理诊断流程中的可行性与发展潜力。

然而，目前的验证工作多数仍仅限于视觉问题回答（VQA）^{[66,71,77-78]}或有限诊断任务^[54,70,79]，尚未覆盖完整、多任务的真实病理诊断流程。智能体系统在真正投入应用于临床之前，尚需通过严格、系统的临床试验，对其稳定性、推理透明性及临床适用性进行全面评估。

尽管如此，构建一个功能完备且高性能的病理诊断智能体系统所需的核心模块与方法已初具雏形。随着各模块的持续优化与跨阶段整合，未来有望实现面向多任务、多切片场景的病理智能体系统，为病理医师提供高效、可靠的诊断支持，并为构建真正可落地的病理智能辅助诊疗平台奠定基础。

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