Acta Neuropathologica: TTN相关先天性肌病中的错义变异

2021-01-24 网络 网络

巨大的肌肉蛋白titin指导数百种其他肌节蛋白的精确亚肌节位置,在心脏和骨骼肌中充当横纹肌肌节的基本结构整合者。

巨大的肌肉蛋白titin指导数百种其他肌节蛋白的精确亚肌节位置,在心脏和骨骼肌中充当横纹肌肌节的基本结构整合者。Titin是一种长度超过1µm、分子量超过3 MDa的蛋白质,由TTN基因编码,TTN基因将300 kb基因中364个外显子的约100 kb转录物组合在一起。该蛋白包含132个纤维连接蛋白-3(Fn3)结构域、一个激酶结构域和多达169个免疫球蛋白(Ig)结构域以及非结构区域。

最近研究表明,TTN突变已成为显性和隐性遗传性肌病的主要病因,其范围广泛且仍在扩大,主要包括胫骨肌营养不良(TMD)、肢带肌营养不良2 J(LGMD2J)、遗传性肌病伴早期呼吸衰竭(HMERF),Salih肌病、中枢透明肌病(CNM)、心脏病核心肌病等等。由TTN编码的肌节蛋白titin的突变正在成为肌病的常见病因。然而,由于与其他肌病的临床病理重叠以及对照人群中TTN变异的流行,TTN相关肌病的诊断通常并不简单。本研究提出了一个通过结合临床病理、遗传和生物物理学的方法来诊断TTN相关肌病和确定TTN错义变异的致病性。

这项研究共纳入来自23个家庭的30名患有原发性TTN相关先天性肌病(CM)和两个截短变体,或一个截短和一个错义TTN变体,或一个TTN错义变体纯合子的患者。其中19名为男性,11名为女性。27名患者仍然活着,3名患者已经死亡(10周、3个月和54岁)。最后一次随访(或死亡)的年龄范围为10至71岁(中位数为19岁)。14例患者有神经肌肉疾病家族史,11例患者有一级亲属心脏病家族史,包括确诊的心脏病和/或不明原因的猝死。没有患者父母有骨骼肌病。

研究发现,TTN相关肌病与其他肌病有相当程度的重叠,但强烈提示某些临床病理特征的组合。典型的表现是出生时临床的特点是虚弱、挛缩、脊柱侧凸和呼吸症状的不同进展,但眼外肌保留。心脏受累取决于不同的位置。生物物理分析表明,与CMs相关的错义突变具有很强的不稳定性,当在截短背景或纯合性中表达时会发挥作用。

Rees, M., Nikoopour, R., Fukuzawa, A. et al. Making sense of missense variants in TTN-related congenital myopathies. Acta Neuropathol (2021). https://doi.org/10.1007/s00401-020-02257-0

版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (2)
#插入话题
  1. 2021-02-03 Aidy

    生物物理分析表明,与CMs相关的错义突变具有很强的不稳定性,当在截短背景或纯合性中表达时会发挥作用

    0

  2. 2021-01-26 1257c336m18暂无昵称

    学到了

    0

相关资讯

Neurology:先天性肌病与Triadin敲除综合征有关

人类Triadin缺失可以导致先天性肌病,其与肌浆网的组件发生病理改变有关。为什么只有一些Triadin缺失的患者发展成骨骼肌疾病表型仍然是一个悬而未决的问题。

打开APP