Nat Cardiovasc Res 天津医科大学艾玎/韩姹教授团队揭示孕期营养过剩影响子代动脉粥样硬化的表观遗传机制

心脑血管疾病是我国城乡居民第一位死亡原因，占死因构成的40%以上。动脉粥样硬化是众多心血管疾病的共同病理基础，其所致的动脉斑块形成、大中动脉病理性重构，可进一步发展为冠心病或主动脉瘤，最终导致心肌梗死或动脉壁破裂等心血管事件甚至死亡。血管内皮细胞作为血管的内衬，直接接触血液系统，是血液循环中物质与管壁之间的重要屏障，在调节心血管的功能中发挥着关键作用。血管内皮细胞功能紊乱是动脉粥样硬化发生发展的起始因素。越来越多的证据表明，除成年后的不良暴露外，生命早期的宫内因素也会影响未来心血管疾病的发生。妊娠期肥胖或饮食控制不佳等都可能改变宫内环境，进而增加子代对心血管疾病的易感性。然而，目前对于母亲与胎儿之间如何对话，如何通过胎盘发出信号，影响后代心血管系统功能的机制尚未明确。

2025年3月14日，天津医科大学基础医学院生理学与病理生理学系艾玎教授团队与天津医科大学总医院韩姹教授团队合作在Nature Cardiovascular Research在线发表了题为“Maternal high-fat diet exacerbates atherosclerosis development in offspring through epigenetic memory”的研究论文。这项研究揭示了在妊娠和哺乳期间高脂饮食，可通过转录因子AP-1介导内皮细胞中炎症因子的表观遗传记忆，从而增加其后代动脉粥样硬化的易感性。进一步研究发现，27-羟基胆固醇(27-hydroxycholesterol, 27-HC)参与该记忆的建立和再次唤醒，这一发现为从全生命周期角度预防动脉粥样硬化的发生提供了新策略。

首先，研究团队比较了小鼠妊娠和哺乳期饮食会如何影响后代心血管疾病发生。作者通过构建动脉粥样硬化模型证实了母代妊娠和哺乳期饲喂高脂饮食，子代动脉粥样硬化病变面积显著增加。

随后，作者通过SMART-seq分析发现，相比于来自于正常饮食母亲的小鼠，母亲妊娠和哺乳期高脂饮食对成年后正常饮食的子代主动脉内皮细胞的基因表达情况并没有显著影响。然而，当这些小鼠成年后再次暴露于高脂饮食后，炎症反应和动脉粥样硬化相关的基因表达水平发生了更大的变化，这证实生命早期暴露于高脂饮食可引起主动脉内皮细胞的炎症性免疫记忆。

作者进一步通过ATAC-seq分析定义了1606个记忆域，将记忆域相关的基因与SMART-seq中二次刺激反应进一步增强的基因取交集进行富集分析发现，这些基因仍表现出强烈的促炎和促动脉粥样硬化作用，提示这些炎症相关基因如Tnf、Nlrp3和Ccl3的免疫记忆可能在子代动脉粥样硬化中发挥重要作用。接着，作者通过motif富集分析确定了AP-1调节内皮细胞染色质可及性，伴随着H3K27ac修饰的改变。

氧化甾醇主要来源于富含胆固醇的食物和体内胆固醇的氧化，被认为是动脉粥样硬化的关键致病因素。该研究发现高脂饮食显著增加母代及子代小鼠血浆中27-HC含量，并且27-HC合成酶抑制剂CT可缓解由母代高脂饮食引起的子代动脉粥样硬化的加重。27-HC通过AP-1参与内皮细胞炎症记忆的形成，AP-1抑制剂T-5224显著逆转母代WD刺激引起的动脉粥样硬化易感性增加。

综上所述，该研究阐明了母代孕期哺乳期高脂饮食后，血浆中27-HC水平增加，通过内皮细胞AP-1调控的表观遗传记忆，增加炎症基因的染色质可及性，加重了成年后代内皮细胞功能障碍和动脉粥样硬化，这一发现为治疗孕期营养过剩引发的子代易感动脉粥样硬化提供了新的思路。

天津医科大学基础医学院艾玎教授、天津医科大学总医院韩姹教授为该论文共同通讯作者。天津医科大学基础医学院李侃博士、钱伟埼博士和张芳妮博士为该文的共同第一作者。该工作还得到了天津医科大学朱毅教授、上海交通大学医学院张健教授、首都医科大学附属北京安贞医院蒋宏峰教授、天津医科大学基础医学院石磊教授和陈宇鹏教授、山东大学齐鲁医院张猛教授等的支持与帮助。该项研究获得国家自然科学基金和国家重点研发计划等经费资助。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s44161-025-00622-4