综述：多重耐药病原体所致肺炎抗生素的给药剂量
2018-09-04 姚雯 重症医学
ICU中由多重耐药病原体所致的医院获得性肺炎发病率正在逐渐增加，而这些病原体的感染与患者预后呈负相关。 而既往研究显示，对抗生素的给药剂量进行优化，是一种改善医院获得性肺炎患者预后的关键干预手段。 本综述对由多重耐药病原体所致医院获得性肺炎的抗生素剂量调整的相关药代动力学/药效学最新数据进行了阐述。
综述目的
ICU中由多重耐药病原体所致的医院获得性肺炎发病率正在逐渐增加，而这些病原体的感染与患者预后呈负相关。 而既往研究显示，对抗生素的给药剂量进行优化，是一种改善医院获得性肺炎患者预后的关键干预手段。 本综述对由多重耐药病原体所致医院获得性肺炎的抗生素剂量调整的相关药代动力学/药效学最新数据进行了阐述。
最近的研究发现
对患有医院获得性肺炎的危重病患者予以合适的抗生素治疗充满了挑战，大多数指南关于抗生素的给药剂量并没有考虑到严重肺部感染时病情的严重性以及患者生理状态的改变。 我们可以根据血药浓度调整抗生素的剂量，但血药浓度并不能反映药物在感染部位的浓度。 因此，为了确保在感染的肺组织中达到迅速有效的药物暴露，我们可能需要根据抗生素的药代动力学/药效学特性，采用更加积极的抗生素给药方案。
总结
传统剂量的抗生素给药方案会增加医院获得性肺炎危重病患者治疗失败的可能性。 而为了确保在这些患者中达到最佳的抗生素暴露及实现更好的治疗效果，我们强烈推荐使用另一种根据抗生素药代动力学/药效学特性调整其给药剂量。
前言
医院获得性肺炎（HAP）是最令人恐惧的感染性疾病之一，在每1000名住院患者中至少有5到20人为医院获得性肺炎。大约40%的社区获得性肺炎发生在ICU，而这其中90%的是呼吸机相关肺炎（VAP）。 呼吸机相关肺炎的定义是在气管插管至少48 小时以后发生的肺炎。无论人们使用何种方式对其进行命名，HAP/VAP常对患者的预后产生不良影响，而医院则花费了大量的医疗资源来治疗这些感染。
近30%的HAP/VAP是由多重耐药（MDR）病原体所导致的，而上述这些病原体的感染导致死亡的风险明显更高，其死亡率接近80%。诸如鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌这样潜在的多重耐药病原体正变得越来越难以治疗，因为它们通常对常见的抗生素敏感性较差。这些病原体惊人的增长速度以及日益萎缩的抗生素研发，使得临床医生开始积极寻找能对目前可用的抗生素进行优化的潜在方法。
由于抗生素治疗剂量不足会导致HAP/VAP预后不良，因此对这些患者给予合适剂量的抗生素成为了一种必要的治疗手段。然而上述患者中的抗生素治疗却充满了挑战，因为目前抗生素应用及剂量调整的指南中很少考虑到这类患者生理状态的改变和病情的严重性。此外，上述患者从感染部位分离得到的病原体通常不同于其他人，已经有越来越多多重耐药菌株的报告。此外，上述患者从感染部位分离得到的病原体通常不同于其他人，已经有越来越多多重耐药菌株的报告。本综述重点突出了有多重耐药病原体所致HAP/VAP感染抗生素给药剂量的最新进展。
抗生素的临床应用药理学
药理学所研究的两个主要学科是：药代动力学和药效学。 药代动力学所涉及的是药物从吸收到清除的过程。而就某种抗生素而言，药效学则探讨的是该抗生素药代动力学暴露情况（例如药物浓度）与药效（例如杀灭某种病原体或者抑制其增长的能力）之间的关系。
本质上来说，这种关系可解释为某种抗生素的浓度与相应致病病原体最小抑菌浓度（MIC)之间的关联。根据药代动力学/药效学特征，抗生素可被分为3类，分别代表三种杀菌方式，而图1则对这些抗生素灭菌特性的基本概念进行了进一步阐述。应用这些概念指导抗生素的治疗可确保针对致病病原体我们所使用的抗生素剂量是最优的。
影响肺炎患者抗生暴露的因素
由于大多数抗生素与细菌的相互作用发生在组织间液，我们需要抗生素在此处达到最佳的药物浓度。 而重要的是大多数抗生素的分布是不均匀的，其血药浓度并非总是能够反映药物在感染组织中的浓度。就肺炎而言，致病病原体常常凝聚在肺内和诸如肺泡上皮细胞衬液及肺泡巨噬细胞这样的细胞中。任何能够增加抗生素在这些组织内穿透力的给药方法都可增加治疗的成功率。然而，抗生素对上皮细胞衬液和巨噬细胞的穿透程度主要受到两方面因素的影响：药物的理化特性以及特定患者的疾病和生理特征。
抗生素的穿透力和药物的理化特点
脂溶性的抗生素能较容易穿透进肺泡内。文献中常报道的这类抗生素在上皮细胞衬液中与血浆的浓度比（CELF/CPLASMA)至少为1。相反，水溶性的抗生素对上皮细胞衬液的穿透较差并且不同抗生素的穿透性差异较大。而β内酰胺类与氨基糖苷类抗生素其CELF :CPLASMA可分别在0.3-0.8和0.1-0.3之间波动。尽管万古霉素在健康志愿者体内对上皮细胞衬液的穿透性较强，然而在肺炎患者中却发现其对肺组织穿透有限（CELF :CPLASMA为0.2）。表1对一些抗生素对上皮细胞衬液穿透性相关的数据进行了总结。这些数据实质上表明对于肺炎患者调整抗生素的剂量时，需要考虑药物的理化性质，这一点非常重要。由于我们常常根据血浆药物浓度，而不是上皮细胞衬液或巨噬细胞内的药物浓度调整抗生素的剂量以实现最优的给药方案，因此为了在感染的肺组织中确保能达到有效的药代动力学/药效学目标，我们需要采用更加积极的给药方案。
肺炎患者可影响药物药代动力学的病理生理学改变
近半的院内获得性肺炎发生在重症患者中，并且其中30%-60%的致病病原体为多重耐药菌。该亚组患者中可发生能改变抗生素药代动力学的严重病理生理紊乱，其中最重要的是与那些药物初级代谢有关参数的改变，即表观分布容积（Vd)与药物的清除，它们主要对抗生素的用药剂量产生影响。越来越多的研究报道称重症患者体内抗生素的表观分布容积与药物清除会发生改变，并且有人对上述改变与最佳抗生素暴露之间的相关性进行了详细的回顾。
多重耐药院内获得性肺炎/呼吸机相关肺炎患者抗生素的最佳给药剂量
美国感染病学会和美国胸科学会（IDSA/ATS）最近对HAP/VAP的诊断和治疗指南进行了更新。 鉴于患者本身可能就有感染多重耐药菌的风险，目前指南的推荐意见之一是对可能的致病病原体进行经验性的覆盖本节将对多重耐药HAP/VAP经验性治疗中常用的抗生素进行探讨。为了提高多重耐药HAP/VAP感染患者的治疗成功率，指南同样也建议根据每种抗生素的药代动力学/药效学特征选择最合适的给药方案。
β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素包括青霉素、头孢菌素、单环类抗生素及碳青霉烯类抗生素。这些抗生素对上皮细胞衬液的穿透性各有差异。而fT>MIC则被作为预测上述这些抗生素杀菌能力的最佳药代动力学指标。具体而言，头孢菌素、青霉素和碳青霉烯类抗生素达到杀菌效果所需要的%fT>MIC分别为60-70%、50%和40%。然而，最近临床研究数据表明，与临床前研究中所描述的更高剂量和更长时间的抗生素暴露可给患者带来潜在获益。有人建议在抗生素的每次给药间隔内，应该延长β-内酰胺类抗生素浓度维持在至少4到5倍MIC值的时间，尤其是针对严重感染的患者。由于能在血浆中达到药代动力学/药效学目标的抗生素剂量并不能在肺泡上皮细胞衬液中也实现相同目标，因此在HAP/CAP感染患者中的抗生素应用采用更加积极的药代动力学/药效学目标是无可厚非的。
而对于发生严重病理生理学紊乱的患者而言，也被称为持续给药的抗生素持续输注及延时输注，可能尤为重要。多项抗生素药代动力学/药效学造模与模拟给药研究得出的结论是通过延长抗生素输注时间，常常能改善患者的抗生素暴露，尤其是病原体对该抗生素的敏感性较差时。重要的是HAP/VAP感染重症患者新近的抗生素药代动力学/药效学数据表明，通过延长β-内酰胺类抗生素的输液时间，可在上皮细胞衬液中获得最佳的药代动力学/药效学目标。
但是支持通过延长β-内酰胺类抗生素输液时间可以改善患者预后的临床证据一直存在争议。因此，有学者认为延长上述抗生素给药时间的方法仅对不敏感病原体感染、病情危重的患者有益。最近AbdulAziz等人开展了一项随机对照试验对这此进行了说明，他们对严重脓毒症患者中β-内酰胺类抗生素持续输注与间断静脉推注的治疗效果进行了比较。研究共纳入了147名患者，其中超过60%患有重症肺炎。此外，该队列中近半的致病病原体为鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌，这些致病菌一般对β-内酰胺类抗生素的MIC值较高。在这项RCT研究中，尽管两组患者生存率未见差异，持续输注抗生素组患者临床治愈率更高，无机械通气时间更长。
同样有必要突出一下最近针对632名严重脓毒症危重患者临床数据所进行的一项荟萃分析中的结果，这项研究比较了β -内酰胺类抗生素持续输注与间断静脉推注者的临床疗效。这篇纳入患者超过50%为重症肺炎的荟萃分析中，抗生素持续输注组患者住院死亡率更低，并且可能从该给药方法中获益的是那些急性生理和慢性健康评分（APACHE II）更高和非发酵革兰氏阴性杆菌感染的患者。最近由五篇荟萃分析也报告称延长抗生素输注时间可给患者带来明显的临床获益。
氟喹诺酮
氟喹诺酮类抗生素大部分是脂溶性的，这些抗生素容易渗入肺泡腔内。特别是，文献中常常报道的这些抗生素CELF :CPLASMA的比值至少为1，无论其通过口服还是静脉途径给药。这类抗生素的抗菌特点主要为浓度依赖型，但其中某些也呈时间依赖。有研究表明这类抗生素给药24小时内浓度-时间曲线下面积AUC0-24/MIC是预测其杀菌效果的最好方法，甚至比Cmax/MIC还要准确，而对于治疗革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌感染，患者如果要达到最佳疗效，其AUC0-24/MIC分别至少要达到125和30。
然而，标准剂量的氟喹诺酮类药物很少能够达到上述药代动力学/药效学目标，特别是对于MIC值较高病原体的治疗。此外，由于迅速出现的细菌耐药以及缺乏当地的微生物学数据指导治疗，氟喹诺酮的临床应用常常受到了限制，VAP的治疗上应该避免单独使用氟喹诺酮。而当将氟喹诺酮类抗生素用于联合治疗时，其给药剂量应当力争使Cmax/MIC达到最大，因为这样可以确保最适的AUC0-24/MIC的比值，以环丙沙星举例，我们可通过400mg q8h或者600mg q12h的给药方法实现上述目标。而也有人发现重症肺炎患者的上皮细胞衬液中要达到所需的AUC0-24/MIC比值需要使用更高剂量的抗生素治疗方案。
氨基糖苷类
尽管之前的研究表明氨基糖苷类的Cmax/MIC在10-12之间时，其对革兰氏阴性菌的杀菌效果最好，然而几位研究者认为(AUC0-24)/MIC比值在80-160之间对氨基糖苷类抗生素疗效的预测更为准确。氨基糖苷类抗生素的药代动力学在重症感染患者中发生了明显改变，从而导致血浆中的抗生素暴露不足。最近Roger等人进行了一项前瞻性研究对此进行了说明，该研究纳入了90名在ICU内由于不同类型的重症感染接受阿米卡星或者庆大霉素治疗的患者。这个研究队列中81%使用标准剂量进行治疗的患者未能达到目标Cmax。由于这些抗生素对肺组织的穿透性较差，由此可以推断，标准剂量的氨基糖苷类抗生素很少能在HAP/VAP患者的肺泡腔内达到治疗所必需的药代动力学/药效学目标。
因此，临床上越来越多的人对这一类的抗生素采用的治疗策略是使用更高剂量的氨基糖类抗生素（例如阿米卡星30mg/kg或者庆大霉素8mg/kg）并通过每日缓释给药的方法进行治疗。与氟喹诺酮相似，VAP的治疗中不主张单独使用氨基糖苷类抗生素，然而，氨基糖苷类抗生素仍然常常被作为覆盖危重患者假单胞菌双联治疗经验用药重要组成部分。
黏菌素
黏菌素的杀菌特征表现为浓度依赖型，其在体外对革兰氏阴性菌有明显的抗生素后效应。
有学者建议将（AUC0-24/MIC）比值50-65作为评判黏菌素杀菌活性最佳的药代动力学/药效学指标，然而在大腿感染模型中也使用更高比值作为评判指标的报道。尽管已有几项临床研究对黏菌素的疗效进行了评估，目前可用于指导HAP/VAP患者治疗最佳给药剂量的数据却十分有限。此外，已经发表的文献中上皮细胞衬液内黏菌素浓度差异较大，各方报告的结果存在争议。然而，这些结果大部分都强调需要使用更高剂量的黏菌素治疗重症肺炎患者。对多重耐药菌感染采用静脉注射9MU负荷量的甲磺酸多黏菌素，继之以4.5MU BID的给药方案进行治疗现已在重症监护室中得到了验证。然而，目前并不推荐单独使用黏菌素，尤其是对于肾功能正常及病原菌MIC值大等于1的患者。另外，由于其神经毒性和肾毒性。黏菌素的临床应用常常受到限制。
万古霉素
尽管万古霉素的杀菌特点呈时间依赖型，然而研究发现Cmax/MIC的比值对其杀菌效果同样重要。高AUC0-24/MIC比值是预测临床治疗成功率的最佳指标现在已被大家广泛接受。特别是对于呼吸系统金黄色葡萄球菌感染的治疗而言，为获得最佳的杀菌效果和临床预后，AUC0-24/MIC至少要达到400，而治疗感染性休克的危重患者时，抗生素暴露则应该更高，AUC0-24/MIC至少要达到578。但是由于万古霉素对肺的穿透较差，使用标准剂量的万古霉素在肺炎患者的上皮细胞衬液内很少能够达到上述药代动力学/药效学目标。由于在应用万古霉素时我们常常测量其谷浓度，因此为了提高HAP/VAP患者肺泡腔内的药物浓度，我们应当使其血浆内万古霉素的谷浓度至少维持在15-20mg/L。为达到这一目标，应考虑先使用25-30mg/kg负荷剂量的万古霉素，继之以40mg/kg/天剂量维持。然而，同样也需要强调的是，当分离到的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株MIC大于等于1mg/L时，要达到万古霉素最佳的药代动力学/药效学目标很有挑战性。
上述现象的存在以及万古霉素对肺组织的穿透较差，有人认为经验性地使用万古霉素治疗MRSA肺炎并不可靠，由此使得人们对越来越关注利奈唑胺在MRSA肺炎治疗中的潜在作用。
利奈唑胺
利奈唑胺属于恶唑烷酮类抗生素，其被开发用于治疗革兰氏阳性菌感染。Rayner等人报告称AUC0-24/MIC比值与利奈唑胺的杀菌活性相关性良好，AUC0-24/MIC比值在80-120时其预测肺炎患者治疗成功可能性的准确率最高。一些动物体内实验研究也报道称利奈唑胺是一种时间依赖型抗生素，为了达到最佳的杀菌效果其给药间期fT>MIC的时间要大于等于40%。由于利奈唑胺CELF/CPLASMA比值较高，标准剂量 600mg q12h的利奈唑胺常已能在上皮细胞衬液内达到上述最佳抗菌活性的药代动力学/药效学目标。因此，在MRSA肺炎的治疗中，越来越多的人推荐优先使用利奈唑胺，而不是高剂量的万古霉素。然而，既往的荟萃分析并没有发现利奈唑胺在细菌清除、临床治愈率及患者生存率上要优于万古霉素。尽管最近由一项随机对照试验报告称与万古霉素相比，利奈唑胺临床治疗成功率更高，但两组患者60天死亡率其实是相当的。然而，如果患者明确存在急性肾损伤的风险或万古霉素的MIC值超过了1mg/L，那么则优于考虑使用利奈唑胺。
雾化吸入型抗生素
目前抗生素雾化吸入治疗颇具吸引力，因为这种给药方法可使得气道内的抗生素浓度达到包括多重耐药病原体在内大多数细菌MIC值的100-300倍以上。一项随机双盲临床试验招募了42名ICU内感染多重耐药菌的患者，该研究发现雾化吸入抗生素成功清除的病原菌，并且患者无任何全身中毒症状，也没有发生抗生素耐药。Zampieri等人在一项共纳入了812名患者的荟萃分析中，对抗生素雾化吸入联合静脉注射与单独静脉注射患者的疗效进行了比较，他们报告称抗生素雾化吸入组患者临床治愈率更高，尽管患者生存率未见差异。尽管前景十分广阔，大多数雾化吸入抗生素最有效的给药剂量及频次目前却尚未明确。此外，抗生素雾化吸入疗法需要使用特殊的呼吸机装置，并不能用于所有的患者。
已有人对数种抗生素用于雾化吸入治疗进行了研究，并且目前已经有数项研究对氨基糖苷类、头孢他啶、黏菌素、亚胺培南/西司他丁雾化吸入作为抗生素静脉注射和雾化联合治疗的组成部分用于多重耐药呼吸机相关肺炎的疗效进行了评估。重要的是，整体的结果令人振奋，通常都肯定了这种给药方法的潜在获益。然而，我们需要更多高质量的证据对抗生素雾化吸入的疗效进行评估。
结论
HAP/VAP感染的危重患者会发生显著的病理生理学改变，这些变化会明显减少患者有效的抗生素暴露。 由于传统的抗生素给药方案无法充分解决这些问题，我们需要采用另外的给药策略以保证达到最佳的治疗效果。
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