Blood:JAK-STAT通路调控骨髓瘤CD38表达,可作治疗靶点

2020-07-17 MedSci原创 MedSci原创

骨髓瘤患者的骨髓基质细胞通过激活JAK-STAT3途径下调骨髓瘤细胞上的CD38表达。JAK抑制剂鲁索替尼上调骨髓瘤细胞上CD38的表达并增强达雷木单抗介导的细胞毒性。

抗CD38单克隆抗体(MoAb)治疗,包括daratumumab(达雷木单抗),对于新确诊的、复发性多发性骨髓瘤(MM)都颇有疗效。

在本研究中,Ogiya等检测到了调节CD38表达的可溶性因子,,并发现其与骨髓(BM)微环境中对DARA介导的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的敏感性相关。重要的是,原代BM基质干细胞(BMSC)培养基上清液(BMSC-sup)和白介素6(IL-6)可下调CD38表达并减弱DARA介导的ADCC。

BMSC-sup的细胞因子谱和MM细胞系全基因范围基因编辑敲除筛查试验都发现并证实JAK-STAT3信号通路介导CD38下调,而JAK-STAT1通路介导CD38上调。敲低STAT3可废除BMSC-up和IL-6诱导的MM细胞系CD38下调。此外,研究人员还证实STAT3和CD38在原发性MM细胞中呈负相关。

为了评估潜在的临床相关性,研究人员进一步研究了JAK-STAT通路对BMSC-sup诱导的CD38下调的药理抑制作用。JAK抑制剂鲁索替尼可抑制MM细胞的STAT3磷酸化,进而上调MM细胞系和患者MM细胞的CD38表达,最终增强了针对MM细胞系的DARA介导的ADCC。

总而言之,本研究表明在BM微环境中MM细胞上的CD38表达受STAT1(正性)和STAT3(负性)调控,抑制JAK-STAT3通路代表了一种增强CD38表达和抗CD38 MoAb介导的MM细胞毒性的新治疗选择。

原始出处:

Daisuke Ogiya,et al. JAK-STAT pathway regulates CD38 on myeloma cells in the bone marrow microenvironment: therapeutic implications. Blood. July 7,2020.



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