Nature：克罗恩病瘘管：谁在挖“隧道”？「eG学术观察」

导读

如果肠道内壁因持续不断的炎症而反复受损，最终可能被凿穿形成一个“隧道”，肠道里的内容物会从这个破口漏出，流到腹腔、其他肠段或器官，甚至穿透皮肤，这就形成了克罗恩病中最棘手的并发症之一——肠瘘。瘘管是克罗恩病的特征性临床表现，因透壁炎症侵及肠外组织或器官而形成。这种异常结构可导致反复感染、形成脓肿、疼痛、腹泻加重及营养不良等，严重影响患者的生活质量。

近期，来自英国牛津大学的科研团队在Nature杂志发表了题为“Spatial fibroblast niches define Crohn’s fistulae”的研究，为我们揭示了克罗恩病肠瘘的发病机制。通过空间转录组学和单细胞测序等技术，系统描绘了瘘管区域的细胞构成，同时锁定了重要的致病细胞——瘘管相关基质（fistula-associated stromal, FAS）成纤维细胞。这项研究为未来开发预防和治疗肠瘘的新药，提供了关键的科学依据。

一、绘制细胞地图：多组学技术揭开瘘管真容

本研究共纳入68例肠瘘组织，样本来自克罗恩病和非克罗恩病人群，病理分析显示，大多数瘘管已穿透黏膜层、侵及肠壁全层，其中，39.2%的瘘管内壁缺乏上皮组织覆盖，衬以伴有新生血管和密集炎症细胞浸润的肉芽组织，其余瘘管则被鳞状上皮或柱状上皮覆盖。近半数病例可见慢性纤维化改变。

研究采用单细胞与空间转录组技术进行系统分析（见图1），共获得129204个单细胞数据。通过涵盖不同解剖位置（如肠-皮瘘、肛瘘）及上皮状态的广泛取样，研究显示，上皮化程度与解剖位置是造成样本异质性的主要因素。

图1：单细胞与空间组学实验设计图

二、发现核心元凶：FAS细胞的分层世界

通过单细胞测序和亚细胞分辨率空间分析，本研究揭示：瘘管并非无序的破坏性组织，而是具有高度空间分层特征的病理结构。构成这一结构的关键，是研究者新鉴定的成纤维细胞亚群——FAS细胞。这类细胞富集于瘘管型克罗恩病患者的瘘管病灶中，并与组织纤维化、基质重塑和炎症调控相关。

FAS细胞在瘘管周围呈现出清晰的三层类同心圆结构（见图2）：

•  内层（FAS-LAZ, lesion adjacent zone）：作为“先锋”，紧贴管腔，细胞增殖活跃，分泌WNT5A、IL11等信号分子，像施工队一样负责前沿拓展和组织重塑。

•  中层（FAS-ALC, active lesion core）：作为“核心”，密集分布于隧道壁，维持其结构，像指挥官一样协调复杂的修复与破坏过程。

•  外层（FAS-FOZ, fibrotic outer zone）：作为“加固层”，处于相对静止状态，大量沉积胶原蛋白，像浇筑混凝土一样对隧道进行加固和稳定。

这一发现解释了瘘管的核心矛盾：它既具备类似伤口的活跃重塑能力，又拥有如疤痕般的顽固稳定性。

图2：FAS细胞的分布状态

三、重启发育程序：胚胎期基因被激活

FAS细胞为何会执行如此反常的“建设任务”？深层测序发现，其内部负责调控细胞形态、迁移及组织构建的“总开关”出了严重问题。一系列在胚胎期负责管状器官形态发生、组织模式建立和结构闭合的主导基因，如TWIST1、PRRX1等，在FAS细胞中被异常地重新激活。

这好比一份过时的“胚胎施工蓝图”在人体内被错误地再次打开，指挥着细胞在完全错误的地点进行“管道建设”。实验进一步证明，在正常成纤维细胞中激活TWIST1基因，可使其获得FAS细胞的典型特征。这表明，发育调控程序的异常重启，是驱动瘘管形成与进展的核心致病机制。

四、“隧道”病变帮凶：免疫细胞

瘘管并非由FAS细胞独自建成。在靠近管腔的肉芽组织中，大量SPP1⁺巨噬细胞驻扎。它们像是“信号兵”，不断分泌CXCL1、CXCL2等趋化因子，招募更多的中性粒细胞和髓系细胞前来支援，维持着局部的炎症“烽火”。

位于中层的FAS细胞与髓系免疫细胞有着密切的交流。巨噬细胞分泌血小板衍生生长因子等，促进FAS细胞增殖；而FAS细胞则通过分泌细胞间粘附分子等，影响免疫细胞的黏附、停留与活化。这种异常的交互模式形成了一个恶性循环，驱动着病变的持续进展。

五、追踪犯罪源头：溃疡基底暗藏瘘管前身

一个关键问题是：这些具有侵袭性的成纤维细胞最初是从哪里来的？研究团队将目光投向了克罗恩病的另一个常见病变——溃疡。

通过对比分析发现，在那些尚未形成穿透性瘘管的溃疡基底部，就已存在一类与FAS细胞非常相似的细胞，称FAS样细胞。这些细胞主要执行常规的创面修复任务。当微环境发生改变（例如基质重塑增强、炎症信号持续存在）时，这些FAS样细胞会进一步获得更强的基质降解与侵袭迁移能力，并上调发育相关转录因子。在这一过程中，细胞从“修复工”转变为“隧道挖掘工”，向下穿透肠壁各层，形成瘘管。

六、陷入修复悖论：上皮化是愈合还是帮凶？

上皮化是指瘘管腔内壁被上皮细胞覆盖，这一过程在瘘管进展中具有双重作用。一方面，它是伤口愈合和屏障重建的重要标志；另一方面，当深部穿透性瘘管的腔面被完整上皮化后，相当于披上了一件合法外衣，通道反而被“稳定化”，更加难以自行闭合，往往需要外科清创与刮除上皮才能修复。

在瘘管的上皮化前沿，其下方可见一个FAS细胞富集的区域；而在尚未上皮化的区域，FAS细胞仍持续释放再生信号，提示FAS细胞在促进上皮修复。然而，这种促上皮化的努力，在深部隧道中却可能产生相反效果。当瘘管腔面被上皮覆盖并逐渐稳定后，FAS细胞在局部的富集会随之减弱，留下一个被上皮衬里和纤维化外层固定的、难以自行闭合的瘘管。

七、未来展望：精准干预的新靶点

这项研究首次全景式地揭示了克罗恩病瘘管作为一个复杂、有组织的异常结构的内部运作机制，这为我们指出了未来治疗的全新思路：

1.靶向主角细胞：针对FAS细胞的特异性标记物开发药物，精准抑制其侵袭和促纤维化功能，而不影响正常伤口愈合所需的成纤维细胞。

2.中断错误指令：针对重新激活的发育转录因子或其下游信号通路进行干预，从根本上纠正细胞的“错误施工图纸”。

3.区分疾病阶段：未来可以检测溃疡基底是否出现FAS样细胞及其活跃程度，从而预测哪些患者有高风险发展为瘘管，实现早期干预。

克罗恩病瘘管的治疗有望迎来一个全新的精准医学时代，最终让这些顽固的“非法隧道”能够被彻底封堵。

引证本文

McGregor, C., Qin, X., Jagielowicz, M. et al. Spatial fibroblast niches define Crohn’s fistulae. Nature (2025).

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09744-y