肠道益生菌防治儿童特应性皮炎相关研究进展

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特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一种慢性复发性炎症性皮肤病，以剧烈瘙痒和湿疹样皮损为典型表现。我国 婴幼儿AD患病率较高，婴儿期发病率近1/3，学龄前儿童约为13%，不仅导致患儿睡眠障碍和生活质量下降，还可能诱发“过敏进程”，因此探索安全有效的防治策略至关重要。

AD病理机制涉及遗传易感性、Tp型免疫应答异常、皮肤屏障缺陷及环境因素等。临床常用局部糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂控制症状，但长期应用存在皮肤变薄、色素改变及系统吸收风险。近年微生物组学研究发现，AD患儿肠道菌群存在特征性失衡，表现为潜在致病菌过度增殖和有益菌减少。益生菌可通过调节肠道菌群平衡、增强肠道屏障及调控免疫应答发挥作用，为AD防治提供新方向。

1.肠道-皮肤轴的调控机制

肠道-皮肤轴是连接肠道微生态与皮肤健康的跨系统调节网络。近年研究发现，肠道-皮肤轴的调控并非单一通路，而是通过“免疫-代谢-神经”三联网络实现跨器官通信：在神经层面，肠道菌群代谢物短链脂肪酸(short-chain fatty  acid，SCFA)可通过抑制脊髓背角TRPV1通道活性直接缓解AD瘙痒症状；在代谢层面，吲哚-3-乳酸通过血液循环上调皮肤角质形成细胞中FLG的翻译后修饰；在免疫层面，母体肠道菌群通过胎盘垂直传递影响胎儿皮肤免疫细胞的表观遗传修饰。这种多维度调控为益生菌干预提供了更精准的靶点。

从免疫学角度，肠道黏膜与皮肤同属人体最大的外分泌屏障组织，均富含免疫细胞(如T细胞、树突状细胞)和免疫活性分子。肠道菌群通过分泌脂多糖、肽聚糖等微生物相关分子模式(MAMPs)，经血液循环影响皮肤免疫细胞的分化与细胞因子分泌。代谢层面，肠道菌群发酵产生的短链脂肪酸(SCFAs)、色氨酸代谢物等可通过G蛋白偶联受体(GPR43/41)调节皮肤角质形成细胞增殖和表皮屏障修复。神经内分泌方面，肠道菌群可通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴调控皮质醇水平，而皮质醇失衡与皮肤瘙痒、炎症反应密切相关。AD患儿肠道菌群紊乱可破坏肠道-皮肤轴稳态，导致Tp型免疫偏移、皮肤屏障功能缺陷及瘙痒感知增强的恶性循环。

2.肠道益生菌预防AD

研究显示，无AD家族史且母乳喂养同时添加益生菌组的婴儿，其AD发生率和特应性皮炎评分(SCORAD)比无AD家族史但仅母乳喂养的婴儿降低；在36个月龄时，无AD家族史并添加益生菌组的婴儿其IgE和IL-4水平低于纯母乳喂养组和有AD家族史婴儿。结果表明，添加益生菌喂养可以降低AD的发病率，降低血清免疫指标水平，减轻疾病的严重程度。

多项临床研究证实，围生期母亲及婴幼儿早期补充益生菌对预防特应性皮炎具有积极意义。一项多中心、随机双盲、安慰剂对照研究，观察组孕妇自妊娠35周开始持续补充益生菌至产后6个月哺乳期结束，其新生儿自出生后即给予益生菌干预直至2周岁；对照组则全程使用安慰剂。经过长达11年的随访观察，结果显示益生菌干预组儿童AD的累积发病率低于对照组(P<0.05)，这一发现为生命早期微生态干预预防过敏性疾病提供了强有力的循证依据。一项为期6个月的290例儿童双盲、安慰剂对照干预试验结果显示，服用益生菌组儿童比安慰剂组的湿疹发生率低，而哮喘和结膜 炎发病率无差异。一项荟萃分析研究乳酸菌和双歧杆菌混合菌株对3岁以下婴儿湿疹的影响，研究纳入9个随机双盲安慰剂对照试验，共2093例婴儿。结果表明，与安慰剂相比，乳酸菌和双歧杆菌混合菌株可以预防湿疹。亚组分析显示，两种益生菌菌株的混合对有无AD家族史的儿童均有预防作用；且与单独干预婴儿相比，妊娠早期口服益生菌的预防作用更明显。

3.肠道益生菌治疗AD

ZHAO等分别对24例和16例AD患儿服用混合益生菌(鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌、副干酪乳杆菌和乳酸双歧杆菌)和安慰剂，6个月后，益生菌组SCORAD降低，需要局部免疫抑制剂的频率较低，而血清IgE水平、皮肤点刺试验(skin prick test，SPT)和炎症细胞因子未见明显变化。一项91例AD儿童的随机、双盲、对照试验结果表明，接受鼠李糖乳杆菌治疗12周后，AD患儿SCORAD评分下降更快，且益生菌组肠道菌群和皮肤菌群与对照组相比发生改变，益生菌组受累和未受累皮肤区域的皮肤微生物组成在治疗结束时变得更加相似，且在治疗结束后4周其疗效依然存在。另一项研究发现，长双歧杆菌和低聚半乳糖联用上调人原代角质形成细胞中表皮屏障蛋白的表达，降低AD小鼠皮炎评分、减少经表皮失水及表皮厚度，抑制小鼠血清中IgE和Tp细胞因子的表达，表明长双歧杆菌和低聚半乳糖联用对二硝基氯苯(DNCB)诱导的小鼠皮肤屏障功能障碍和AD样皮肤具有改善作用。

一项70例患儿的随机、双盲、安慰剂对照实验发现，经乳酸双歧杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌的益生菌混合物治疗的益生菌组SCORAD评分降低，研究者整体评估(IGA评分)改善，所需的局部皮质类固醇药物的总量在6~12周显著减少。一项对25例AD患儿口服乳酸杆菌和双歧杆菌组成的混合益生菌4周后进行前后自身对照评估，结果表明治疗后AD患儿SCORAD评分降低，经表皮失水显著减少，粪钙卫蛋白水平降低，肠道微生物组α-多样性和组成变化不显著，但β-多样性有所增加，表明益生菌混合物可以通过减少AD患儿的炎症和调节肠道微生物群来缓解AD。益生菌治疗后AD患儿临床症状改善，部分炎症因子表达降低，类固醇药物使用减少。

4.肠道益生菌防治AD可能机制

4.1免疫反应调节：

研究表明，肠道微生态影响人类宿主的生理特性并调节宿主的免疫反应，但其受饮食、环境、抗生素使用等因素的高度影响，这与城市环境中过敏性疾病的患病率增加有关。肠道菌群是肠道微生态重要的组成部分，与免疫功能紊乱密切相关。在整个生命周期中，宿主的免疫系统不断受到肠道菌群的调节。妊娠期母体肠道微生物的改 变影响后代出生后早期免疫。与无菌小鼠的幼崽相比，大肠杆菌 HA107定植的妊娠小鼠的幼崽肠道第3组先天淋巴细胞和 F4/80(+)CD11c(+)单核细胞增多，编码上皮抗菌肽的基因表达增加和微生物分子代谢改变。

肠道微生物群与免疫细胞相互作用可导致肠道以外部位的全身性效应。双歧杆菌菌株IF1-11诱导免疫细胞分泌IL-6增多和IL-10减少，并诱导大量Tp7细胞，通过胞外多糖相关的肠细胞粘附/聚集表型，经由巨噬细胞调节的Treg/Tp7轴影响特异性适应性免疫。2024年一项随机对照研究显示，罗伊氏乳杆菌DSM17938可通过抑制肠道树突细胞TSLP分泌，降低 AD患儿外周血Tp细胞比例及血清IL-13水平，且干预12周后SCORAD评分改善率达62.3%。同时，双歧杆菌BB-12®通过激活TLR2/MyD88信号通路促进Treg细胞分化，上调IL-10表达，该机制在 2023年儿童AD临床试验中得到验证。溃疡性结肠炎供体来源的肠道菌群定植小鼠表现出丰富的黏膜Tp7细胞和耐受性RORγt调节性T(Treg)细胞亚群的缺陷；将健康供体来源的肠道菌群移植到IBD肠道菌群定植的小鼠中，导致RORγtTreg细胞增多和Tp7细胞相对减少。

益生菌还有助于降低促炎细胞因子的表达，如IL-13、胸腺基质淋巴生成素(TSLP)和IL-5。嗜酸性粒细胞的分化与AD等过敏性疾病密切相关，而IL-5是促进嗜酸性粒细胞发育和存活的关键细胞因子。乳酸球菌可降低IL-5、TNF-α、胸腺和激活调节的趋化因子表达，减轻AD小鼠的炎症浸润。IL-4和IL-13均是参与过敏性疾病产生的关键细胞因子，是激活Tp型免疫反应的关键驱动因素，具有共同的受体亚基。IL-13和IL-4结合受体激活JAK-STAT6通路，导致皮肤结构蛋白如FLG、丝聚蛋白和脂质成分的表达减少。Tralokinumab是一种中和IL-13的单克隆抗体，据报道，在随机、双盲、多中心和安慰剂对照试验中，其可以改善成年AD患者的临床症状。摄入乳酸片球菌降低背侧皮肤中IL-4、TNF-α和IL-13的 mRNA表达，改善了AD的临床症状。

在AD患者的皮疹中，TSLP水平较高，TSLP是AD发展的关键蛋白。TSLP由肠道、肺和皮肤上皮细胞表达，并通过与树突细胞、自然杀伤T细胞和CD4+T细胞等免疫细胞相互作用，增加Tp细胞分化和Tp型炎症。在AD小鼠模型中，皮肤特异性过表达TSLP导致TpCD4+T细胞和血清IgE水平升高。Tezepelumab是一种靶向TSLP的单克隆抗体，已有报道用于治疗AD。在一项IIa期研究中，Tezepelumab加局部皮质类固醇治疗比安慰剂加皮质类固醇治疗的湿疹面积和严重程度指数减少。鼠李糖乳杆菌降低IL-4和TSLP的表达，阻止AD的发展。

4.2上皮屏障修复：

在AD患者中，皮肤上皮屏障功能出现明显异常。这种功能障碍是AD发病的关键因素之一。皮肤屏障功能受损使得外界刺激物更容易穿透皮肤，进入皮肤内部，激活免疫系统，引发炎症反应。最新研究表明，益生菌可通过多途径改善AD患儿的病理生理状态。其作用机制主要包括：(1)增强肠道-皮肤轴屏障功能，益生菌能促进肠上皮紧密连接蛋白表达，降低肠道通透性，减少过敏原易位。(2)调节全身炎症反应，临床观察发现益生菌干预可降低AD患儿血清中IgE和Tp型细胞因子水平。(3)改善微生态平衡，通过竞争性抑制病原菌定植，恢复皮肤和肠道菌群稳态。

从病理机制角度分析，AD本质上是一种多系统屏障功能障碍性疾病。研究表明，皮肤屏障损伤可引发“过敏原-病原体-炎症”恶性循环，表皮通透性增加促使外界过敏原渗透，诱发异常免疫应答；皮肤菌群失调导致金黄色葡萄球菌等致病微生物过度增殖，进一步加重局部和全身炎症反应。鼠李糖乳杆菌GG株分泌的脂磷壁酸(LTA)可通过激活ERK1/2通路促进人角质形成细胞中FLG和兜甲蛋白表达，使经皮水分丢失量降低31.2%。这种病理改变常伴随其他黏膜屏障(如呼吸道、消化道)的功能异常，形成多器官屏障功能障碍综合征。

值得注意的是，聚丝蛋白(FLG)在维持表皮屏障完整性中发挥关键作用。遗传学研究显示，FLG基因突变会导致角质层结构异常，使皮肤丧失正常的“砖墙结构”保护功能。这种缺陷不仅增加经皮水分丢失，更提高外界过敏原和微生物的渗透率，成为AD发病的重要危险因素。而益生菌可能通过调节表皮脂质代谢和促进抗菌肽分泌等途径，部分补偿FLG缺陷带来的屏障功能障碍。研究表明FLG缺乏与AD密切相关，并在AD的发病机制中起重要作用。在FLG缺陷小鼠模型中，钙三醇诱导AD症状，与野生型小鼠相比，FLG缺陷小鼠表现出更严重的临床症状，其特征是耳朵厚度增加，肥大细胞和CD3+T细胞浸润，TSLP、IL-4、IL-6和IL-13水平升高，表明FLG是AD发病的重要易感因素。在一项包含386个全基因组测序样本的遗传相关性研究中，FLG功能突变与AD发病年龄存在相关性。植物乳杆菌LM1004改善AD症状，降低Tp和Tp7细胞转录因子水平，升高Treg和Tp细胞转录因子、半乳凝素-9和FLG。

4.3肠道代谢物改变：

益生菌改变肠道微生物组成，从而影响其代谢活动，减少过敏症状发生。SCFA是肠道微生物代谢产物的重要组成部分，有助于肠道微生物群的平衡，并与免疫细胞水平密切相关。在一项队列研究中，婴儿中产生丁酸盐细菌的比例与AD的严重程度呈负相关，表明丁酸盐在改善AD症状方面具有潜在作用。粪便中高水平的丙酸盐和丁酸盐降低小鼠早期的特应性致敏，丁酸盐的使用降低小鼠过敏性气道炎症的严重程度。抗生素诱导的肠道微生物生态失调导致SCFA生成减少和炎症细胞水平增加，这些改变与AD样皮肤病变加重高度相关。且粪便微生物移植通过增加SCFA水平和调节免疫细胞数量，降低AD的临床评分。因此，通过食用益生菌增加肠道内SCFA的产生可能是缓解AD的有效方法。

共轭亚油酸(CLA)作为一种天然的不饱和脂肪酸，可以抑制组胺的释放。局部应用2%或5%的CLA可以改善AD样皮肤病变、抓挠行为和皮肤炎症，且IgE和Tp相关细胞因子水平降低，肥大细胞和炎性细胞向皮肤组织浸润减少。此外，局部应用CLA可调节皮肤屏障修复，包括维持平衡的皮肤pH值和增加皮肤水合作用，部分由FLG介导。双歧杆菌、乳酸杆菌和玫瑰菌可将多不饱和脂肪酸代谢为CLA。表明益生菌的摄入可能增加肠道中CLA的产生，并影响全身免疫反应。宏代谢组学分析发现，益生菌干预后肠道产生的吲哚-3-乳酸可通过血液循环作用于皮肤，下调TRPV1通道表达，缓解AD瘙痒症状。

5.展望

肠道菌群稳态与AD的发病机制存在关联，这为儿童AD的防治提供了新的干预靶点。但需要特别指出，人体微生态系统具有高度动态性，其平衡状态可受宿主发育阶段、免疫调节能力及环境暴露等多重因素影响。益生菌的临床疗效存在明显的菌株特异性，且与干预时机、给药方案等参数密切相关。现有研究多聚焦单一菌株或通用机制，未来需结合儿童年龄分层探索菌株特异性干预方案；基于肠道-皮肤轴的多组学分析可精准挖掘“益生菌-代谢物-皮肤表型”关联网络，为个性化防治提供新靶点。同时，益生菌与现有局部治疗的协同效应及剂量优化研究，可能成为突破当前治疗瓶颈的方向。

参考文献：

1.陆添,梅建刚.肠道益生菌防治儿童特应性皮炎相关研究进展[J].浙江临床医学,2026,1(28):147-150.

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4.其他文献略。