SCIENCE：肺动脉高压中的溶酶体功能障碍和炎性固醇代谢

血管炎症在调控内皮细胞（EC）病理表型方面起着关键作用，特别是在肺动脉高压（PAH）这一严重的心肺疾病中。PAH特征表现为肺血管内皮功能障碍、炎症和血管重塑。然而，导致这些异常的分子机制尚未完全阐明。溶酶体活性和胆固醇代谢的失调通常会引发炎症反应，但它们在PAH中的具体作用仍然模糊。揭示溶酶体和胆固醇代谢在内皮细胞炎症和PAH中的作用机制可能为新型诊断标志物和治疗靶点的开发提供宝贵的线索。刚刚由美国匹兹堡大学 Stephen Y Chan教授发表在SCIENCE上的文章《Lysosomal dysfunction and inflammatory sterol metabolism in pulmonary arterial hypertension》，首次阐述了溶酶体功能、氧固醇和胆汁酸代谢在内皮细胞炎症和PAH中的核心作用，并确立了一种从遗传和代谢角度将NCOA7功能障碍与PAH疾病联系起来的研究范式。

研究背景

溶酶体酸化是溶酶体功能的关键环节，依赖于液泡H+三磷酸腺苷酶（V-ATPases）的活性。核受体辅活化因子7（NCOA7）是一种能够与V-ATPases结合的蛋白质，可调控溶酶体功能。在实验研究中发现，NCOA7在人类内皮细胞受到促炎刺激时会显著上调，同时在PAH患者的肺组织中也呈现异常表达。然而，目前仍不清楚NCOA7是否在血管疾病中具有功能性作用，也不明确其调控机制如何影响PAH病程。

研究结果

通过实验研究发现，细胞因子诱导的NCOA7表达能够维持肺动脉内皮细胞的溶酶体酸化，从而发挥保护作用，限制炎症的过度扩展。相反，NCOA7缺乏会破坏溶酶体的正常功能，导致促炎性氧固醇和胆汁酸的过度生成，这些分子可引发内皮细胞免疫激活，加剧炎症反应。在动物模型中，内皮细胞特异性缺乏Ncoa7的小鼠，以及暴露于胆汁酸7α-羟基-3-氧-4-胆甾烯酸的小鼠，表现出更加严重的内皮细胞炎症反应和肺动脉高压病理特征，进一步验证了NCOA7在炎症控制中的关键作用。

在人类研究中，对2756名PAH患者的无偏代谢组学关联研究表明，与NCOA7功能相关的氧固醇和胆汁酸的血浆代谢标志物不仅能够显著预测PAH患者的死亡风险（P < 1.1 × 10⁻⁶），还提示这些代谢物与疾病进程密切相关。进一步的基因研究显示，NCOA7基因中的单核苷酸多态性（SNP）rs11154337会调节NCOA7的表达，从而影响溶酶体酸化、氧固醇和胆汁酸的生成，以及内皮细胞的免疫激活水平。携带这一基因变异的患者在6分钟步行距离和死亡率等临床指标上表现出显著的PAH严重程度差异，分别在发现队列（n = 93）和验证队列（n = 630）中得到了明确的统计学验证。

此外，研究还通过计算建模筛选并合成了一种能够激活NCOA7的小分子化合物。该化合物通过促进溶酶体活性，抑制氧固醇的生成，从而防止内皮细胞的免疫激活，并在啮齿动物PAH模型中成功逆转了疾病进程。这一发现为开发新型治疗策略提供了重要的实验依据。

图：多维数据分析和实验验证定义了NCOA7的SNP依赖性作用
通过对基因组学和代谢组学数据集的多维分析，并结合实验验证，研究明确了NCOA7在溶酶体活性、氧固醇和胆汁酸生成、内皮免疫激活以及PAH发展中的SNP依赖性作用。

研究结论

本研究首次揭示了溶酶体功能、氧固醇和胆汁酸代谢在内皮细胞炎症和PAH中的核心作用，并确立了一种从遗传和代谢角度将NCOA7功能障碍与PAH疾病联系起来的研究范式。这一发现为理解PAH的分子机制提供了全新视角，同时也为PAH的诊断和治疗开发开辟了新的途径。未来，可以进一步探索NCOA7激活剂在人类患者中的治疗潜力，从而推动个性化医学的进步。

编辑总结——Yevgeniya Nusinovich

肺动脉高压（PAH）是一种尚未被充分理解的疾病，其治疗仍然具有很大挑战性，并伴随着较高的死亡风险。Harvey等人发现了一种核受体NCOA7，该受体在血管内皮的炎症中充当生物性制动器（参见Pullamsetti和Savai的评论）。在细胞实验以及小鼠和大鼠模型中，NCOA7的缺乏导致溶酶体功能障碍，并促使促炎性胆汁酸和氧固醇的生成。这一发现与患者数据一致，其中PAH症状的严重程度和死亡率与NCOA7的基因序列相关。此外，作者还通过设计一种激活NCOA7的小分子化合物，展示了潜在的治疗方法，该化合物在大鼠PAH模型中改善了疾病表现。

原始出处：

Harvey LD, Alotaibi M, Tai YY, Tang Y, Kim HJ, Kelly NJ, Sun W, Woodcock CC, Arshad S, Culley MK, El Khoury W, Xie R, Al Aaraj Y, Zhao J, Hafeez N, Rao RJ, Jiang S, Negi V, Kirillova A, Perk D, Watson AM, St Croix CM, Stolz DB, Lee JY, Cheng MH, Zhang M, Detmer S, Guzman E, Manan RS, Saggar R, Haley KJ, Waxman AB, Okawa S, Schwantes-An TH, Pauciulo MW, Wang B, Webb A, Chauvet C, Anderson DG, Nichols WC, Desai AA, Lafyatis R, Nouraie SM, Wu H, McDonald JG, Cheng S, Bahar I, Bertero T, Benza RL, Jain M, Chan SY. Lysosomal dysfunction and inflammatory sterol metabolism in pulmonary arterial hypertension. Science. 2025 Jan 24;387(6732):eadn7277. doi: 10.1126/science.adn7277. Epub 2025 Jan 24. PMID: 39847635.