内分泌系统疾病与COVID-19感染的关系

  本文讨论感染SARS-CoV-2对糖尿病和内分泌腺(包括肾上腺、甲状腺和垂体)以及低钠血症和性腺功能减退症的影响。内分泌学家、内科医生和初级保健医生在处理新冠肺炎康复者时需要意识到内分泌器官的参与，并积极处理任何并发症，以降低死亡率，提高患者的生活质量。

   就像在肺中发现的表达ACE2受体的肺泡上皮细胞一样，内分泌器官也表达该受体。ACE2受体促进SARS-CoV-2附着，促进其进入细胞。然后病毒通过释放促炎细胞因子如TNF-α，IFN-γ，IL-6和急性期反应物如铁蛋白，CRP和D-二聚体诱导细胞损伤。

一、高血糖和糖尿病

1、病原学

   糖尿病与SARS-CoV-2之间的联系是双向的。SARSCoV-2可通过胰腺细胞因子引起胰腺损伤，导致胰腺内分泌和外分泌损伤。后者在67例重度COVID-19患者的研究中得到证实，与轻度病例相比，重度COVID-19患者的淀粉酶水平更高。

   高血糖有可能加剧新冠肺炎携带者的细胞因子风暴。新冠肺炎合并糖尿病患者IL-6、C-反应蛋白和D-二聚体水平高于新冠肺炎无糖尿病患者。

    新冠肺炎给临床医生带来了一系列独特的挑战，因为它可能会导致新发糖尿病和相关并发症，而这些并发症是由于胰腺逐渐被破坏而导致内分泌功能衰竭。在因新冠肺炎住院的患者中，2.8%被发现患有新发糖尿病。研究还表明，糖尿病酮症酸中毒(DKA)和高血糖高渗状态(HHS)混合型患者的死亡率高于单纯DKA组。因此，所有因新冠肺炎入院的患者都应该在入院时随机血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)进行糖尿病评估。

2、患者管理

   推荐给需要氧疗的新冠肺炎患者地塞米松6mg连续用10天，已证明地塞米松可以将死亡率降低多达三分之一。然而，这种疗法可能会加剧新冠肺炎中已经存在的胰岛素抵抗，并可能导致高血糖、DKA和HHS。即使在停止激素治疗后，胰岛素抵抗也可能需要几天时间才能下降。因此，在多个国际糖尿病指南中都提倡对住院患者进行最佳血糖控制，将目标血糖控制在10-12 mmol/L以下，并在目标血糖水平不达标的情况下考虑使用胰岛素。在急性入院期间可能需要大剂量胰岛素(1-2单位/公斤)，即使是那些以前未使用过胰岛素治疗的人也是如此。国际准则还强调，有必要通过教育糖尿病患者了解高血糖症状，并鼓励他们在身体不适时随时检查血糖和血酮体。

   由于吡格列酮、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)都能促进ACE2水平的表达，并且可能加重SARS-CoV-2毒血症的风险，在这次大流行中糖尿病和高血压治疗得到了广泛的讨论。然而，到目前为止，还没有使用这些药物的患者出现更高死亡率或发病率的报告，目前的指导建议继续使用这些药物。然而，二甲双胍、钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂可能需要在疾病期间停用，因为它可能会加剧脱水，增加乳酸酸中毒和DKA的风险。

   体外研究证实了二肽基肽酶-IV抑制剂的免疫抑制作用，并认为可以减少COVID-19中细胞因子风暴的潜在靶点。一项针对2型糖尿病和新冠肺炎相关死亡率的英国观察性队列研究发现，服用二肽基肽酶-IV抑制剂(HR1.07)的人与新冠肺炎相关的死亡率没有显著增加。

二、肾上腺功能不全

1、病因学

   肾上腺功能不全和新冠肺炎有双向作用，因为肾上腺功能不全的患者感染的风险也更高。这可能是由于肾上腺功能不全时皮质醇分泌减少所致。皮质醇通过上调辅助性T细胞(TH2)分泌的细胞因子来调节免疫系统，而TH2细胞是产生抗病原抗体的细胞。另外也可能是感染的高凝状态导致了急性肾上腺梗死。一项基于对英国1,580名患者的回顾性队列研究表明，肾上腺功能不全患者至少会出现两次下呼吸道感染。

2、患者管理

   我们对肾上腺功能不全患者新冠肺炎管理的大部分都是由意大利内分泌学协会和欧洲内分泌学学会指导了解的，并基于对危重疾病的研究。所有肾上腺功能不全患者必须了解疾病风险，并在身体不适时加倍服用激素。对于有肾上腺功能不全和新冠肺炎临床症状的患者，可能需要口服应激剂量，每6小时口服20mg氢化可的松，并提倡从缓释制剂改为立即释放制剂。应继续使用通常剂量的氟可的松。应向患者提供急救包(包括氢化可的松100mg的安瓶、注射器和针头)，并教导患者如果身体不适无法口服氢化可的松时，如何自己(或由照顾者/配偶)肌肉注射氢化可的松。

    不止针对COVID-19，静点氢化可的松比间歇给药更适合治疗肾上腺危机，因为它避免了频繁给药时药物浓度的波动和稳定的激素维持状态，这在横断面综合数据在410例患者的观察和药动学研究分析中得到了证明。

三、甲状腺功能障碍

1、病因学

   在COVID-19中，对病毒的过度免疫反应和腺体被病毒直接感染被认为是亚急性甲状腺炎的机制。该病的自然病程通常包括最初的甲亢期和随后的甲减期，随后恢复到正常状态或甲状腺功能减退。甲状腺病理的另一个机制是非甲状腺病(NTI)综合征，其特征是血浆T4降低或正常，促甲状腺激素(TSH)正常或轻微下降。

2、患者管理

   在大多数甲状腺炎患者中，通常在甲状腺功能减退期后消失时，观察随诊就可以了。在报告新冠肺炎甲状腺炎的病例中，治疗初始有明显甲亢症状的患者可以使用激素和β受体阻滞剂。当甲状腺功能减退时，特别是当有症状且促甲状腺激素>10mIU/mL时，应开始左旋甲状腺素治疗。

  为了避免NTI的过度诊断，作者建议只有在有甲状腺功能减退(如疲劳)或甲状腺机能亢进(如心悸)的症状时才检查甲状腺功能。如果化验异常，应该在3-6个月后重复，因为新冠肺炎住院患者的甲状腺功能在随访期间逐渐恢复正常。

四、垂体卒中

1、病因学

  通过在垂体中表达ACE2受体，血源性扩散和病毒直接侵入嗅神经被认为是垂体受累的主要方式。此前在脑脊液中也发现了该病毒的基因序列。病毒直接侵入嗅神经导致嗅觉丧失，因此一半的COVID-19患者完全或部分丧失嗅觉(嗅觉缺失)，嗅觉障碍也被认为是COVID-19感染的最早临床表现之一。

  SARS-CoV-2的血液系统并发症，包括凝血功能障碍和血小板减少，可能会导致脑垂体卒中、出血和随之而来的肾上腺功能减退继发性肾上腺功能不全，发生在大约三分之二的脑垂体卒中患者会出现上述表现，并且是一个重要的可纠正、逆转的死亡原因。

2、患者管理

   脑垂体卒中应作为耳鸣性头痛的鉴别诊断标准。全面检查应包括垂体成像。如果怀疑皮质醇过低，如血流动力学不稳定，应立即开始静脉注射糖皮质激素。在这次新冠大流行期间，所有疑似垂体卒中的患者都应该接受SARS-CoV-2 PCR筛查。欧洲内分泌学学会和垂体学会在此期间为垂体疾病的管理制定了指南。建议疑似垂体卒中的患者进行急诊头颅CT检查，以便于鉴别诊断。在有手术指征的情况下，如意识丧失或视力下降，也应紧急手术。

五、低钠血症

1、病因学

   近三分之一的新冠肺炎患者会出现低钠血症。新冠肺炎低钠血症的原因可能是多因素的。促炎细胞因子如白细胞介素-6刺激抗利尿激素释放，导致抗利尿激素分泌不当综合征。另一种机制是腹泻、呕吐和摄入量减少导致的低血容量性低钠血症。在美国四家医院对新冠肺炎患者进行的一项回顾性、多中心、观察性队列研究中，SIADH和低血容量血症与低钠血症的病因同等重要。

2、患者管理

   低钠血症的患者应该继续按照既定的指导原则进行治疗。限制液体是新冠肺炎相关性SIADH的主要治疗方法。在一系列新冠肺炎相关性SIADH患者中，每日限液750mL-1200mL可改善血钠水平。与非新冠肺炎患者一样，对于表现为癫痫发作和意识水平下降的急性症状性低钠血症，应考虑输注高渗盐水。在一个病例研究中，SARS-CoV-2诱导的SIADH表现为急性严重低钠血症，在住院第4天，限制液体和高渗盐水输注使血浆钠水平回归正常。

    笔者建议对原因不明的中、重度低钠血症患者进行血、尿渗透压、尿钠、甲状腺功能试验和晨间皮质醇检查。全面的病史，包括伴随用药和低钠血症患者的容量评估，对于区分需要补液的脱水患者和需要限制液体的SIADH正常血症患者非常重要。

六、性腺功能减退

1、病因学

  像所有其他内分泌器官一样，睾丸也容易感染SARS-CoV-2病毒。在一项涉及38名患者的队列研究中，在急性感染者和恢复期患者的精液中发现了SARS-CoV-2。然而，另一项研究未能证明新冠肺炎患者的精液中存在该病毒。到目前为止，还没有研究表明新冠肺炎对女性生殖系统的影响。但是ACE2在卵巢和子宫内膜中也有表达。

2、患者管理

   需要更多的研究来确定对生殖系统可能产生的长期影响，因为精子生成障碍在感染后可能持续长达3个月。目前，笔者建议在初次感染后3个月和6个月内检查所有出现性腺功能减退症状(如性欲下降)患者的清晨睾酮水平。

总结

  SARS-CoV-2对内分泌系统的影响可能被低估了。研究表明，性腺、甲状腺、垂体、肾上腺和胰腺都会受到病毒的影响，因为它们都表达ACE2受体。严重高血糖和低钠血症都是本病死亡率的独立预测因子。因此在新冠大流行期间制定了指南，以帮助指导临床医生管理糖尿病和肾上腺功能不全患者，因为他们面临更多的并发症和更大的死亡风险。目前的指南大多来自观察性队列研究、病例报告和尸检研究。需要更多的随机对照试验和后续研究来评估新冠肺炎对内分泌系统的长期影响。

原文出处

Mung SM,  Jude EB,Interplay between endocrinology, metabolism and COVID-19 infection.Clin Med (Lond) 2021 Sep;21(5)