JCO | 雷莫芦单抗进展后继续联合伊立替康治疗晚期胃癌未显著改善生存：RINDBeRG III期试验结果

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。对于不可切除或复发的晚期胃癌患者，系统性化疗是标准治疗方法，旨在提高生存率和生活质量。然而，其预后仍然较差，这凸显了寻找创新治疗策略的迫切需求。在日本，对于体力状态良好的晚期胃癌患者，推荐进行三线或更后线的化疗，其中伊立替康是一个重要的治疗选择。雷莫芦单抗是一种针对血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）的人源化单克隆抗体，通过阻断VEGF配体（如VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D）的结合来抑制血管生成。临床前数据表明，持续抑制VEGF可以维持肿瘤退缩，并通过重塑肿瘤血管促进抗癌药物的递送。在结直肠癌、肺癌、肾癌和乳腺癌等多种癌症中，抗血管生成药物在疾病进展后继续使用的策略显示出临床益处。基于这些发现，研究者假设在雷莫芦单抗为基础的化疗进展后继续使用雷莫芦单抗联合伊立替康作为三线或更后线化疗，也可能为晚期胃癌患者带来生存获益。

方法

这是一项由研究者发起的多中心随机对照试验，在日本癌症试验网络中进行。纳入患者年龄≥20岁，经组织学或细胞学确诊的晚期或复发性胃或胃食管交界腺癌，且在雷莫芦单抗为基础的化疗期间出现疾病进展。患者需接受过氟嘧啶类、铂类和紫杉类化疗，但未使用过伊立替康。根据RECIST 1.1标准，至少有一个可测量病灶，东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1，器官功能充足。患者按1:1比例随机分配至雷莫芦单抗联合伊立替康组或伊立替康单药组。伊立替康组：伊立替康150 mg/m²静脉注射，每2周一次。雷莫芦单抗联合伊立替康组：雷莫芦单抗8 mg/kg静脉注射，同时联合伊立替康150 mg/m²静脉注射，每2周一次。若患者为UGT1A1纯合子或双重杂合子突变，则伊立替康剂量减至120 mg/m²每2周一次。治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性或患者撤回同意。主要终点为总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。

研究结果

在总生存期方面，雷莫芦单抗联合伊立替康组中位OS为9.4个月（95% CI: 8.0 - 10.5），伊立替康单药组为8.5个月（95% CI: 8.0 - 9.3），调整后的风险比（HR）为0.91（95% CI: 0.74 - 1.12；P = 0.49）。6个月OS率分别为71.0%和69.8%，12个月OS率分别为36.5%和32.2%，各预设亚组OS均无显著差异。

无进展生存期方面，雷莫芦单抗联合伊立替康组显著优于伊立替康单药组，中位PFS分别为3.8个月（95% CI: 3.4 - 4.6）和2.8个月（95% CI: 2.2 - 3.5），HR为0.72（95% CI: 0.59 - 0.89；P = 0.002）。6个月PFS率分别为31.5%和17.6%，且在女性、胃食管交界癌、HER2阳性、既往胃切除、既往免疫检查点抑制剂治疗等亚组中均观察到雷莫芦单抗的获益。

客观缓解率方面，联合治疗组未显著提高，分别为22.1%和15.6%（OR = 1.52；P = 0.15），但疾病控制率差异显著，分别为64.4%和52.1%（OR = 1.66；P = 0.03）。

安全性分析

雷莫芦单抗联合伊立替康组中，白细胞减少（68.2% vs 48.0%）、中性粒细胞减少（76.4% vs 59.7%）、血小板减少（32.8% vs 21.4%）、低白蛋白血症（50.8% vs 32.1%）、口腔黏膜炎（22.1% vs 8.2%）、乏力（67.2% vs 54.1%）和腹泻（58.5% vs 45.9%）等不良事件发生率高于伊立替康单药组。但两组发热性中性粒细胞减少发生率无显著差异（4.1% vs 6.1%）。雷莫芦单抗联合伊立替康组高血压发生率较高（11.8% vs 1.0%）。严重毒性方面，雷莫芦单抗相关严重毒性未观察到，两组治疗相关死亡分别为1例和2例，均因肺部感染所致。

结论

RINDBeRG试验是一项评估抗血管生成药物持续使用联合化疗治疗晚期胃癌的III期临床试验。主要分析未显示在伊立替康基础上加用雷莫芦单抗可显著提高总生存期，尽管无进展生存期和疾病控制率有所改善。考虑到两组患者后续治疗比例较高，可能稀释了雷莫芦单抗对总生存期的影响。此外，该研究结果可能存在地域局限性，不一定适用于西方人群。基于目前结果，不推荐在雷莫芦单抗治疗失败后继续使用雷莫芦单抗。

原始出处

Sakai, D., Kadowaki, S., Kawabata, R., Hara, H., Takahashi, M. S., Takeno, A., Imai, H., Minashi, K., Kawakami, T., Boku, S., Matsuyama, J., Sakamoto, Y., Sawada, K., Kataoka, M., Kawakami, H., Shimokawa, T., Boku, N., & Satoh, T. (2025). Randomized Phase III Trial of Ramucirumab Beyond Progression Plus Irinotecan in Patients With Ramucirumab-Refractory Advanced Gastric Cancer: RINDBeRG Trial. Journal of Clinical Oncology, 43(15), 169. https://doi.org/10.1200/JCO.24.01119.