AUTOPHAGY：吉林大学李心慰等团队合作研究发现牛膝皂苷缓解非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是肝脏脂肪变性、炎症和纤维化的结合，通常继发于非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中的简单脂肪肝。然而，目前尚无药物治疗可用于 NASH。鉴于转录因子 EB（TFEB）在调节大自噬/自噬-溶酶体通路中的重要作用，TFEB 可能成为治疗 NASH 的新型治疗靶点，其功能可通过 AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）和雷帕霉素靶蛋白复合物 1（MTORC1）调节。Buddleoside（Bud）是一种天然的黄酮类化合物，近期已成为治疗肝脏疾病的有前景的药物候选物。

2025年2月12日，吉林大学李心慰和杜希良共同通讯在Autophagy在线发表题为“Buddleoside alleviates nonalcoholic steatohepatitis by targeting the AMPK-TFEB signaling pathway”的研究论文。该研究发现 Bud 处理能缓解高脂高胆固醇（HFHC）饮食喂养的小鼠的肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗、炎症和纤维化。

值得注意的是，Bud 激活了 AMPK，抑制了 MTORC1，并增强了 TFEB 转录活性及自噬流的作用，在体内外均有表现。AMPK 抑制或肝脏 Tfeb 基因敲除会使 Bud 对肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗、炎症和纤维化的缓解作用丧失。机制研究表明，Bud 通过 Val81、Arg83 和 Ser108 残基与 PRKAB1 亚基结合，激活 AMPK，从而诱导 RPTOR（MTOR 复合物 1 调控蛋白）的磷酸化，抑制 MTORC1 激酶的活性，进而激活 TFEB 介导的自噬-溶酶体通路，进一步改善 HFHC 饮食诱导的小鼠 NASH。总之，作者的结果表明，Bud 通过激活肝脏 AMPK-TFEB 轴来改善 NASH，提示 Bud 是治疗 NASH 的潜在治疗策略。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病之一。在中国，NAFLD的患病率估计为29.2%，高于全球NAFLD的平均患病率。NAFLD的晚期阶段——非酒精性脂肪肝炎（NASH），其特点是肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗、炎症和不同程度的纤维化。此外，NASH的进展性肝脏损伤可导致肝硬化，从而增加肝细胞癌的发生风险。鉴于NASH的复杂病理生理机制，找到一种安全有效的NASH药物成为一个重要挑战。

近年来，转录因子EB（TFEB）作为NAFLD和NASH治疗的潜在靶点，受到了广泛关注。TFEB被认为是自噬-溶酶体途径（ALP）的主转录调节因子，通过结合协调溶酶体表达和调节基序来上调靶基因的表达。值得注意的是，NAFLD和NASH患者的肝脏中，TFEB的转录活性和自噬流受到损害。肝脏特异性敲除Tfeb可加剧高脂饮食（HFD）诱导的肝脏脂肪变性，而TFEB的药理学激活可预防小鼠的NAFLD，这表明TFEB在调节NASH的发生和进展中起着重要作用。

模式机理图（图片源自Autophagy）

在富营养条件下，雷帕霉素靶蛋白复合物1（MTORC1）由三大核心组件组成：MTOR、RPTOR（MTOR复合物1调控蛋白）和MLST8（MTOR相关蛋白LST8同源物），它通过RRAG GTP酶招募到溶酶体表面，在此处被激活并促进细胞的合成代谢。TFEB主要通过MTORC1的磷酸化作用，使其与YWHA/14-3-3蛋白结合，从而保持TFEB在细胞质中的非活性状态。

在能量缺乏的条件下，AMP激活的蛋白激酶（AMPK）通过直接磷酸化TSC2（TSC复合物亚单位2）和RPTOR来抑制MTORC1的活性，从而通过诱导TFEB的核转位增强自噬流。值得注意的是，MTORC1的超激活和AMPK的抑制被认为是NASH的主要原因。事实上，持续激活AMPK或抑制MTORC1足以缓解小鼠的肝脏脂肪变性和肝细胞损伤。因此，调控AMPK-MTORC1-TFEB信号通路可能为NASH提供治疗选择。

近年来，许多来自植物次生代谢物的天然生物活性成分被认为是缓解NASH的有价值替代品。Buddleoside（Bud，也称为Linarin）是一种天然的黄酮类化合物，主要从菊科、唇形科、玄参科和Valerianaceae等植物中分离出来。Bud具有广泛的生物活性，如抗炎、抗氧化和神经保护作用。此外，已有研究证明Bud在多种模型中对肝脏具有保护作用，包括D-半乳糖胺和脂多糖诱导的小鼠急性肝衰竭模型和鸭病毒性肝炎模型。然而，Bud对NASH的保护作用及其作用机制尚不明确。在本研究中，作者发现Bud被确定为治疗NASH的有前景候选物，因为它显著抑制了小鼠的肝脏脂肪变性、炎症、胰岛素抵抗和纤维化。此外，作者展示了Bud通过结合PRKAB1亚基的Val81、Arg83和Ser108残基来提高AMPK活性，从而阻断RPTOR-MTOR的相互作用和随后的TFEB磷酸化，进而减轻小鼠的NASH。作者的发现表明，Bud是一个有前景的NASH治疗药物，并为通过靶向AMPK-TFEB信号通路治疗NASH提供了一个治疗策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2466145