综述：烧伤后骨代谢异常

作者：龚翔 谢卫国 武汉大学同仁医院暨武汉市第三医院烧伤研究所

烧伤引起机体代谢亢进，迅速消耗人体储备，导致骨钙损失、骨质疏松，改变骨代谢和骨生物力学，进而影响烧伤病情发展及预后。骨代谢异常在成年烧伤患者和烧伤患儿中均有表现，且对人体有长期影响。目前对烧伤后骨代谢的研究尚不多见，本文就相关问题进行综述，以期引起同仁重视。

1　烧伤患者骨代谢异常

较大面积烧伤所致应激反应、炎症反应及高代谢反应等，可直接或间接作用于成骨细胞（osteoblast，OB）和破骨细胞（osteoclast，OC），导致骨吸收持续增加、骨形成降低及软骨内成骨生长减少，最终造成骨量丢失。

1.1　烧伤后应激反应

OB起源于骨髓间充质干细胞，其主要作用于骨形成。烧伤后应激反应使机体产生大量内源性糖皮质激素，达正常值的3～8倍，并且这种应激反应可持续至伤后1年，大量的糖皮质激素抑制骨髓间充质干细胞向OB分化，使OB和骨细胞凋亡，抑制骨形成。Ⅰ 型胶原蛋白、核心结合因子a1、碱性磷酸酶（ALP）和骨钙蛋白是调控OB分化成熟的生化标记。Klein等对严重烧伤患儿骨组织进行活检，观察到Ⅰ型胶原蛋白和核心结合因子a1水平随着糖皮质激素水平升高而降低。Terzi和Güven 的研究表明，烧伤1年以后，血ALP活性仍处于较低水平。Leblebici等的研究显示，烧伤后第1周血骨钙蛋白表达水平出现降低。由此可见，OB减少会导致骨形成减少。OC主要作用于骨吸收，OC的增殖分化、成熟依赖于OB。NF－κB受体激活物配基（RANKL）可调控OC的分化、成熟和激活。烧伤后内源性糖皮质激素升高刺激现存的OB生成RANKL配体，并刺激RANKL传递信号给骨髓间充质干细胞，促使其分化为OC，导致骨吸收增加。另外，烧伤后持续高水平内源性糖皮质激素使OB大量缺失的同时也减少了OC的生成，这种在烧伤后出现的骨形成和骨吸收同时减少的现象被称作"骨衰竭"。

1.2　烧伤炎症反应

严重烧伤患者出现的全身炎症反应可使多种细胞因子处于较高水平，如IL、TNF等，推测与骨吸收有关，但这些细胞因子是由烧伤直接诱导升高还是被二次介导，其作用机制尚不十分清楚。有学者观察到，严重烧伤后IL－1β和IL－6水平显著升高，推测它们通过刺激OB生成RANKL配体增加OC分化、降低骨形成，从而导致急性骨量丢失。

2　烧伤后维生素D异常及其与骨密度的关系

维生素D是人体主要钙稳态调控因素之一，1，25二羟基维生素D3作为其家族重要代谢产物，与同源维生素D受体相互作用对维持骨骼健康起着重要作用。人骨髓间充质干细胞在1，25二羟基维生素D3作用下分化为OB，而维生素D缺乏会影响OB分化，进而影响骨形成。

2.1　烧伤后维生素D缺乏

多项研究表明，大部分烧伤患者伴有维生素D缺乏症。血浆25羟基维生素D下降是评估维生素D缺失水平的主要标准。维生素D缺失首先表现为1，25二羟基维生素D3下降，从而导致血浆25羟基维生素D处于低水平。Rousseau等报道烧伤总面积为7%～85%TBSA的患者大多数在入院时血浆25羟基维生素D就降至21～29 ng/mL，个别甚至小于或等于20 ng/mL。Klein等报道门诊康复阶段的烧伤患儿血浆25羟基维生素D下降可长达7年，同时伴随骨密度降低。

2.2　烧伤后维生素D缺乏的原因

皮肤是合成维生素D的重要场所，缺乏阳光照射可导致维生素D合成不足。烧伤应激反应及炎症反应会减少人体维生素D合成，同时烧伤患者因住院时间长、创面包扎、穿着压力衣等限制了皮肤在阳光下暴露。此外，烧伤患者常为了减少创面色素沉着，往往采取避免日晒措施。上述情况均可导致维生素D合成不足。

有研究表明，烧伤后瘢痕及相邻正常皮肤的生物合成功能受到损害。7－脱氢胆固醇（7－DHC）是合成维生素D3的甾醇基板，皮肤内7－DHC在紫外线照射下转变成维生素D3。烧伤瘢痕组织和邻近正常皮肤的表皮细胞所含的7－DHC低于正常量，其转换成维生素D3也受到抑制。Klein等对12例不同种族及肤色的严重烧伤患儿（烧伤总面积大于40%TBSA）进行同体对照研究，结果显示，在相同阳光照射下，烧伤瘢痕中7－DHC含量、维生素D3前体含量分别是正常皮肤的42.5%、12.2%，瘢痕相邻正常皮肤中7－DHC含量、维生素D3前体含量分别是正常皮肤的56.7%、15.5%。

2.3　烧伤后维生素D缺乏与骨密度的关系

有研究推断，维生素D缺乏妨碍骨小梁密度的恢复，这种作用可持续至少2年。Edelman等采用便携式双能X线吸收测定器对烧伤患者进行骨扫描，观察到患者的骨密度在伤后2年仍不能恢复至正常状态，即骨密度的减少在创面愈合后仍会继续。Terzi和Güven认为，烧伤后骨量损失是由维生素D和多种激素及内分泌因子共同作用导致的。由此推断，维生素D缺失与骨密度下降有关。

3　烧伤后甲状旁腺功能减退与骨代谢异常

甲状旁腺激素（PTH）可刺激肾产生1，25二羟基维生素D3，维生素D对维持充足血浆钙离子水平起重要作用。烧伤后全身炎症反应导致甲状旁腺钙离子敏感受体（CaR）表达水平上调，钙－PTH轴紊乱，进而影响维生素D的代谢，引起PTH及肾1－α羟化酶减少，使1，25二羟基维生素D3缺乏。转运蛋白减少造成维生素D经肾丢失。甲状旁腺功能减退及CaR表达水平上调导致钙代谢紊乱，血钙离子浓度下降、尿钙流失增加，诱导烧伤后低钙血症。另一方面，低维生素D水平可刺激PTH分泌，从而增加肠内钙离子吸收和骨钙释放入血来维持血浆钙离子水平。这种骨钙释放入血可加重骨质疏松，增加骨折风险。

4　烧伤后患者的骨废用

严重烧伤患者常需长期卧床，影响患者生理及内分泌系统，这无疑使患者骨代谢异常。烧伤后骨废用使骨形态、骨组成、骨密度以及骨的机械力学性能发生改变。松质骨可很好反映骨密度，Squire等的研究表明，烧伤后骨废用引起的骨量损失主要发生在松质骨（约为皮质骨的2倍），女性患者尤为明显。骨废用所致骨骼改变与大量持续的骨量丢失有关，烧伤患儿表现出骨长度及骨重量下降，成人长期骨量丢失可导致腰椎处的松质骨密度降低。骨量、骨密度和骨矿物含量（BMC）直接影响骨强度。烧伤患儿骨密度低于正常儿童，增加了进入成年期后罹患骨质疏松的风险。

5　烧伤严重程度与骨代谢异常的关系

已有研究表明，骨量丢失多发生在烧伤总面积大于40%TBSA的严重烧伤患者中。也有研究显示，烧伤总面积为40%～59%TBSA的患者无明显骨密度下降，骨密度下降发生在烧伤面积超过60%TBSA的患者中。O′Halloran等建立8%TBSA轻度烧伤小鼠模型，观察到其也会对骨骼变化产生长期影响。Terzi和Güven的研究显示，烧伤总面积为（34.7±3.2）%TBSA的25例烧伤患者伤后1年的血浆25羟基维生素D水平明显降低，而PTH及血浆钙离子却无明显异常，认为烧伤总面积与骨密度无直接关联，但不排除研究结果与样本量较小有关。

目前多数研究观察的是烧伤总面积与骨代谢异常的关系，烧伤深度与骨代谢异常的相关研究较少。Gottschlich等研究显示，在相同烧伤总面积的患者中，Ⅲ度烧伤面积与血浆25羟基维生素D及1，25二羟基维生素D3水平呈负相关。

6　烧伤后骨代谢异常的治疗

烧伤患者常规饮食中所摄入的维生素D3不足以增加血浆25羟基维生素D水平。Klein观察到即使烧伤患者摄入维生素D达健康人需要量（每天400 U，烧伤后摄入6个月），血浆25羟基维生素D水平（约20 ng/mL）仍然不足。2005年，Przkora等研究显示，经过氧雄龙治疗的患儿，在烧伤后6～24个月，BMC明显高于未使用该药物治疗的患儿。2005年，Klein等对严重烧伤患儿预防性使用氨羟二磷酸二钠治疗，观察到伤后2～6个月其BMC明显高于未用该药物治疗的患儿，他们推测氨羟二磷酸二钠增加BMC是通过抑制糖皮质激素诱导的OB及骨细胞凋亡。2006年，Przkora等对烧伤患者每日注射重组人生长激素（rhGH），治疗6个月后其BMC开始高于未使用rhGH者。2007年，Przkora等在烧伤后第1～10天使用氨羟二磷酸二钠对烧伤患儿进行治疗，观察到其不仅可增加烧伤患儿BMC，而且预防骨量丢失的时间超过2年，还可减轻患儿长期注射治疗所带来的痛苦及减少高额费用，是较佳的治疗方案。

7　展望

长期以来我国烧伤救治重点主要在早期救治和创面修复，近年来对烧伤后的营养和代谢也进行了广泛研究，但对烧伤患者骨骼变化重视不足。烧伤后骨代谢变化所致骨生长延迟、骨量丢失、骨软化等势必影响患者康复水平及生活质量。深入了解烧伤后骨代谢异常的规律对于纠正烧伤后全身代谢紊乱，进一步提高烧伤治疗水平，具有重要意义。当前对烧伤后骨代谢异常的机制还处于初级探索阶段，烧伤后如何有效抑制糖皮质激素对骨的损害、如何补充维生素D、如何防止骨废用等问题均有待进一步深入研究。

来源：中华烧伤杂志2016年第32卷第8期