Nat Commun:RFC4/Notch1正反馈回路可促进非小细胞肺癌的转移和干细胞特性

2021-06-07 xiaozeng MedSci原创

肺癌作为最常见的一种癌症类型,也是全球癌症相关死亡的主要原因。

肺癌作为最常见的一种癌症类型,也是全球癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌病例的85%,主要由腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌三种亚型组成。

据估计,接近三分之二的NSCLC患者在诊断时表现出疾病的局部或远端转移,只有约15%的转移性NSCLC患者在转移后可存活5年或更长时间。尽管目前对于该疾病的疗法已有较大的进展,然而转移性NSCLC患者对抗癌疗法的反应率仍不令人满意,且治疗后肿瘤的复发率相当高。

因此,了解该疾病的临床困难原因并鉴定有效的治疗靶点或预后生物标志物对于转移性NSCLC的早期识别非常重要。既往研究显示,Notch信号参与介导癌症转移和干细胞特性的关键机制。


该研究旨在了解Notch信号如何被过度激活以参与NSCLC细胞中的肿瘤转移和自我更新。研究人员发现,RFC4(在40%以上NSCLC组织中扩增的一种DNA复制因子)可直接与NICD1(Notch1细胞内结构域)结合,并竞争性地消除CDK8/FBXW7介导的NICD1降解作用。

RFC4在Notch激活诱导的NSCLC转移和干性中至关重要

此外,RFC4是Notch1信号转导通路的功能性转录靶基因,而高RFC4和NICD1表达水平之间会持续形成一个正反馈回路,并持续激活Notch信号通路,这不仅会诱导NSCLC的致瘤性和转移,且会赋予NSCLC细胞耐药性(临床测试采用抗DACD1的合成药物DAPT)。


此外,研究人员对涉及1500多名NSCLC患者的两个公共数据集的分析结果显示,RFC4基因的扩增、高RFC4和NICD1表达水平与NSCLC的发生发展、转移和患者的不良预后密切相关。

RFC4在NSCLC中扩增且与NSCLC的发生发展相关

综上,该研究结果表明,RFC4和NICD1之间的正反馈回路对NSCLC的转移和干细胞特性方面的关键作用,并揭示了其在NSCLC治疗中的诊断和预后潜力。


原始出处:

Liu, L., Tao, T., Liu, S. et al. An RFC4/Notch1 signaling feedback loop promotes NSCLC metastasis and stemness. Nat Commun 12, 2693 (11 May 2021).

 

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