Nature：在试管中创造另一个进化史
2017-09-20 万纹 生物通
来自芝加哥大学的研究人员分析了一种古老蛋白的许多遗传变体，发现了无数种可能的其它进化方式，揭示了进化史上关键因素的核心作用。
来自芝加哥大学的研究人员分析了一种古老蛋白的许多遗传变体，发现了无数种可能的其它进化方式，揭示了进化史上关键因素的核心作用。
这一研究成果公布在Nature杂志上，由芝加哥大学的Joseph Thornton教授和Tyler Starr（Thornton教授的学生）共同完成，这是第一次针对重构的古老蛋白质进行深度突变扫描（deep mutational scanning）研究，deep mutational scanning是一种用于描绘蛋白变体大量文库的最新技术。利用这一技术，研究人员将实际进化路线与数百万种替代路线进行了比较。
Starr表示，“通过将历史上发生的事情与可能产生相同结果的所有其他途径进行比较，我们看到了进化的特质。人们经常说，生物学中的一切都是未来完全适应它的功能，我们发现进化进程实际上只是多种可能性中的一种，还有许多能得到更好孤男寡女的可能性。”
分子时间旅行
在过去15年中，本文的作者之一，芝加哥大学生态与进化与人类遗传学教授Joe Thornton博士领导的研究组利用古老蛋白重构（ancestral protein reconstruction）在“分子时间旅行（molecular time travel）”这一研究领域中获得了许多成果。2013年，他的团队复活并分析了称为类固醇激素受体的蛋白质家族的功能，这种受体能介导譬如睾酮和雌激素等激素在有性繁殖，生物发育，生理和癌症方面的作用。我们身体的不同受体能识别不同的激素，从而激活不同靶基因的表达，靶基因通过与DNA序列特异性结合（靶标附近的应答元件）来实现这一功能。
Thornton的研究小组通过从目前数百种受体序列数据库的生命树中统计受体序列的回归时间，就能推断出古老受体蛋白的遗传序列，他们根据古老蛋白合成了对应的基因，并在实验室中进行表达，检测其功能。
研究人员发现这一家族的祖先就像是一个雌激素受体——仅识别雌激素并且与雌激素反应元件结合，但是在一个特定的历史时期，它们会演变成能够识别其它类固醇激素的蛋白，与一类新的应答元件相结合，研究人员发现在脊椎动物出现之前，有三个关键突变导致了祖先受体改变了其功能，与新的靶标细胞结合在一起。
这项研究为新研究奠定了基础，Thornton团队在了解了过去进化进程之后，提出了新问题：这是发展新功能的唯一进化途径吗？是最有效的还是最容易实现的？还是只是很多可能性之一？
可取代的进化历史
Starr在其作为研究生的第一年就开始了这一项目的研究，他们开发了一种可以用于评估祖先受体大量变体的新技术。
首先，他设计了酵母菌株，其中祖先或新的应答元件驱动荧光报告基因的表达。然后，合成了一个祖先蛋白库，其中包含识别DNA序列受体的四个关键位点的所有可能的氨基酸组合——共为160,000种，这也包括了蛋白这种关键部分可能遵循的所有可能的进化途径。他们将这个文库引入到人工酵母中，再通过激光驱动装置的荧光来分选了数亿个酵母细胞，使用高通量测序将每个受体变体与其执行祖先功能和新功能的能力相关联。
结果表明大多数变体根本没有功能，有一些维持着祖先原有的功能，但是Starr也发现了828种新版本的蛋白质，可以执行新功能，而这可能比历史上演变的蛋白质更好。
“我们都有这个蛋白相同的基因序列，因此它也许就是进化上的destiny，可能我们已经有了最好的版本，但还有数百个其它进化可以采用的方向，”Thornton说，“发生过的进化历史没有什么特别之处，只是有几个偶然的机会让我们进入了这样一个单一的结果。”
Thornton表示，深度突变扫描将是进化生物学家，遗传学家和生物化学家的强大工具，他期待着在历史上不同时期利用这种方法进行各种分析，从而了解一系列随时间而变化的可能结果。
原文出处：
Starr TN, Picton LK, Thornton JW.Alternative evolutionary histories in the sequence space of an ancient protein.Nature. 2017 Sep 13.
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