AACR 2020:基于ctDNA的复合型预测模型有效预测EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗PFS(FLAURA研究)

2020-05-01 肿瘤资讯 肿瘤资讯

近年来,多项研究显示,肿瘤内存在多种不同的亚克隆细胞群,即肿瘤异质性。这些瘤内异质性的存在,使得临床实践中单一部位取材的肿瘤标本和基因测序并不能够如实得反映肿瘤内亚克隆的多样性,从而导致无法检测到其中

近年来,多项研究显示,肿瘤内存在多种不同的亚克隆细胞群,即肿瘤异质性。这些瘤内异质性的存在,使得临床实践中单一部位取材的肿瘤标本和基因测序并不能够如实得反映肿瘤内亚克隆的多样性,从而导致无法检测到其中可能存在的其他驱动基因,从而错失选用对应靶向药物的最佳时机。ctDNA可能来自实体肿瘤内的多个甚至全部亚克隆,因此能够很大程度地反映肿瘤细胞的突变全貌。

FLAURA研究作为一项针对EGFR 19 del或21 L858R突变晚期NSCLC患者的III期临床研究,对比了三代EGFR TKI奥希替尼组与标准治疗组(吉非替尼或厄洛替尼)一线治疗的疗效和安全性。2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上公布了FLAURA研究的最终OS数据。结果显示,奥希替尼组的中位OS为38.6个月,相较于对照组的31.8个月具有显著的统计学差异(HR=0.799;P=0.0462)。通过已公布的FLAURA研究相关分析结果显示,与基线时ctDNA检测EGFR突变阴性患者相比,ctDNA检测EGFR突变阳性患者的中位PFS更差,仅为11.1个月(对比19.1个月)。基线时ctDNA检测EGFR突变阳性患者,如果接受EGFR TKI治疗3~6周后出现ctDNA转阴,则患者的PFS可显著延长。

基于此,FLAURA研究者在既往研究基础上,对FLAURA中的患者数据进行了探索性分析,以进一步评估 EGFRm ctDNA纵向监测在临床中的应用以及预测疾病进展风险的可能。

研究方法

FLAURA研究设计见图1。基于RECIST 1.1标准,患者前18个月每6周进行一次疗效评估,随后每12周进行一次疗效评估,期间允许1周的窗口期。

图1. FLAURA研究设计以及ctDNA采样检测设计

对于入组的所有患者,在开始EGFR TKI治疗的第1周期,分别在第1、8、15天采取外周血标本;在后续第2~7周期,仅在第1天采血;自第8周以后,则每6周在治疗周期的第1天采血。之后,外周血ctDNA通过ddPCR进行EGFR突变检测。

FLAURA研究共入组556例患者,所有患者均接受基线ctDNA检测,其中353例患者的基线血浆ctDNA 检测为EGFR突变阳性。纳入后续分析的标准为:1)具备基线影像学检查结果;2)基线ctDNA检测为EGFR突变阳性;3)至少接受3个周期的EGFR TKI治疗。

基于此,共计320例患者纳入本次ctDNA亚组分析,其中80%的患者作为训练集(n=259),接受奥希替尼或标准治疗的患者分别为130例和129例;另外20%的患者作为验证集(n=61),接受奥希替尼或标准治疗的患者分别为23例和38例。

图2. ctDNA检测EGFR突变阳性患者的长期外周血采样策略

研究结果

1. 基于ctDNA纵向变化和生存数据的联合建模

图3. 基于纵向ctDNA数据和时间-事件数据模型

首先,研究者介绍了长期随访动态监测ctDNA在完善预测模型方面的重要性。如图3所示,左图结合了长期随访ctDNA中分子标记物水平(纵轴)随着时间(横轴)的动态变化情况;右图显示了患者随着时间增加(横轴)的生存可能性;两图中,均假设图中横轴上的t10为随访中死亡事件发生的时间点。另外,实线代表实际观察到的ctDNA分子标记物水平(左图)或者根据当下时间点的影像学检查来判断的生存可能性(右图),而虚线则表示根据实际情况(实线)的动态变化趋势而预测的走向。

如果仅仅根据右图中临床影像学检查所作出的判断来看,患者的生存可能性始终保持在100%直至t6时间点。但是,如果我们假设ctDNA分子标记物的水平能够反映患者的生存可能性,那么治疗前的基线ctDNA分子标记物水平则无法反映患者的治疗疗效以及在不同治疗阶段的生存可能性。因此,研究者通过结合血浆ctDNA分子标记物的水平以及治疗过程中的不同事件,建立了一个能够预测疾病复发或者生存可能性的复合型预测模型。

2. 血浆ctDNA动态监测在复合型预测模型中的作用

图4. 血浆ctDNA动态监测在复合型预测模型中的作用

结合既往关于ctDNA分子标记物水平与患者生存获益的相关研究,FLAURA研究者通过定期采取外周血,检测血浆ctDNA中EGFR突变丰度作为上述复合型预测模型中的动态监测指标,并将PFS作为预期观察的终点事件。因此,基于FLAURA中关于ctDNA的研究结果,研究者假设ctDNA的动态变化情况与疾病复发、靶向治疗药物的选择(如奥希替尼或者标准治疗)等相关。

该研究旨在探索在不同靶向药物治疗情况下,ctDNA检测的EGFR突变随时间的动态变化。与既往研究中采用ctDNA动态变化的斜率或其随时间的累积变化情况不同的是,FLAURA研究直接使用ctDNA的具体量化数值来探索其预测PFS事件的可行性。因此,ctDNA分子标记物的动态变化是通过拟合立方曲线模型,而PFS事件则拟合cox生存回归模型。

3.ctDNA动态变化预测不同EGFR TKI治疗下的PFS获益

图5. 复合模型应用于FLAURA研究中验证集的61例患者

在建立模型基本参数之后,研究者通过训练集中的259例患者数据建立了上述复合预测模型,随后通过分析验证集中61例患者的PFS数据进行模型验证。具体结果见图5。在23例接受奥希替尼治疗的患者中,该模型预测的PFS为18.7个月(95%CI:11.4–未达到),与实际观察到的中位PFS较为接近(19.8个月;95%CI:13.1–未达到)。与奥希替尼组相比,上述模型在对照组接受标准一代EGFR TKI治疗的38例患者中得到了更高的一致性:预测的PFS为9.4个月(95%CI:7.6–14.2),实际观察到的PFS为9.8个月(95%CI:6.8–12.3)。

4. 早期ctDNA动态变化能够预测基线ctDNA检测EGFR突变阳性患者的PFS

图6. 早期ctDNA动态变化能够预测基线ctDNA检测EGFR突变阳性患者的PFS

在探索性分析中,针对所有基线ctDNA检测EGFR突变阳性的320例患者(即包括训练集和验证集),研究者分析了治疗前6周的ctDNA动态变化水平来预测他们的PFS获益,并且将各个亚组的数据与FLAURA研究全组数据(也包括基线未能检测到ctDNA的入组患者)做对比。

如图6所示,在153例接受奥希替尼治疗的患者中,该模型预测的PFS为16.6个月(95%CI:12.1–未达到),与实际观察到的中位PFS几乎无差别(16.4个月;95%CI:13.8–未达到)。与此同时,上述模型对于对照组167例患者的预测也达到了一致性:预测的PFS为9.4个月(95%CI:8.0–13.5),实际观察到的PFS为9.7个月(95%CI:8.4–10.9)。但与上述两组中基线ctDNA检测EGFR突变阳性患者的PFS相比,FLAURA研究全组患者的PFS均更长(奥希替尼组为18.9个月,对照组为10.2个月)。这说明,如果患者治疗前基线ctDNA检测EGFR突变阴性,那么其PFS获益将更显著。

5. ctDNA预测PFS的潜力与根据肿瘤最长径之和的预测能力相似(6周内)

图7. ctDNA预测PFS的潜能与最长肿瘤直径总和相似(6周内)

接下来,研究者比较了ctDNA动态水平与影像学评估的肿瘤最长直径之和(SLD)相比,在预测治疗疗效和PFS方面的差异,并与FLAURA研究全组患者做对比。基线ctDNA检测EGFR突变阳性的320例患者中,发生基于SLD评估的PFS事件的患者有314例。

图7结果显示,在接受奥希替尼治疗的患者中,SLD预测的中位PFS为16.6个月(95%CI:10.7–24.9),上述基于ctDNA预测模型的PFS也为16.6个月(95%CI:12.1–未达到);对照组中,SLD预测的中位PFS为10.0个月(95%CI:7.3–14.9),基于ctDNA的预测模型的PFS为9.4个月(95%CI:8.0–13.5)。由此可见,在预测疾病复发和PFS方面,ctDNA分子标记物的动态水平,能够达到与目前RECIST标准中采用的SLD判断疾病进展标准较高的一致性。

研究结论及讨论

1.纵向EGFRm ctDNA模型,能够预测奥希替尼或对照组EGFR-TKI治疗基线可检测到EGFRm ctDNA患者的疾病进展风险;

2.分析表明该模型能够独立描述ctDNA和SLD的变化特点,并能够应用验证集中的早期数据(6周内ctDNA样本)预测PFS;

3.训练集中,该模型反映了SLD(RECIST定义)与PFS之间的关系,与纵向分析结果一致;

4.ctDNA集(基线及至少3次随访时EGFRm可检测到的患者)中,应用ctDNA或SLD数据预测的PFS无显著差异,表明ctDNA动态变化能够提供与RESCIT类似的信息;

5.像这样的模型可以用于早期的临床决策,它可以预测或补充在基线可检测到EGFRm ctDNA的患者,根据RESCIT标准定义的疾病进展结果。

6.该结果仍需要在未来的研究中针对NSCLC的PFS预测进行进一步的验证。



版权声明:
本网站所有注明来源:“梅斯医学”或“MedSci”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言

相关资讯

AACR 2020:波奇替尼治疗NSCLC的EGFR 20ins的II期研究

EGFR突变是非小细胞肺癌中最常见的靶点,不过同样是EGFR突变,为何部分患者靶向治疗的效果更差或者很快耐药。其中一项重要的原因就是EGFR上还存在一些罕见突变,比如20ins、G719x、L861Q

AACR 2020:Capmatinib治疗MET 14突变的NSCLC脑转移疗效

NSCLC是一种常见的肺癌类型,每年影响人数超过200万人,据估计,有3%~4%的NSCLC患者具有MET突变。Capmatinib是目前全球唯一上市的选择性MET抑制剂。

AACR 2020:Durvalumab治疗III期不可切除NSCLC的吸烟状态亚组分析

PACIFIC是第一项证明能够改善无法切除的III期非小细胞肺癌(NSCLC)生存的研究,将改写III期NSCLC的治疗标准。III期无法切除NSCLC的5年生存率为15%~30%左右,在长达几十年中

AACR 2020:大样本NSCLC中的FGFR基因突变结果发布

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号功能异常在NSCLC中,尤其是肺鳞癌中较为常见。最近一项大样本研究结果发布在今日开幕的AACR大会上,题目为:

姚煜教授:抗血管生成单抗联合TKI治疗有望成为EGFR 21L858R突变晚期NSCLC治疗金标准

众所周知,EGFR 19外显子缺失突变(19del)和21外显子L858R突变(21L858R)对EGFR TKI的敏感性存在差异。在不久前公布的CTONG 1509研究亦指出,21L858R患者接受

Lancet Onocol:NSCLC脑转移的免疫治疗依赖PD-L1表达

因为血脑屏障的存在,脑转移一直是传统化疗药物尚未攻克的战略高地。近几年免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitor, ICI)的出现,让我们对其在脑转移方面的数据翘首以待。

拓展阅读

AACR 2020:靶向联合免疫治疗显著延长BRAF突变晚期黑色素瘤患者无进展生存(IMspire150试验)

2020年AACR年会采用线上虚拟会议的形式召开。4月27日美国东部时间上午临床全体大会环节,来自澳大利亚彼得·麦克卡勒姆癌症中心的Grant McArthur教授报告了IMspire1

AACR 2020:索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤Ⅰ期研究结果公布

2020年美国癌症研究协会(AACR)年会由线下转为线上,于4月27日-28日和6月22日-24日分两次举办。会议期间,北京大学肿瘤医院陆明教授代表其研究团队公布了和黄医药自主研发的口服酪氨酸激酶抑制

AACR 2020:CAR-T治疗复发性或难治性(R/R)急性T淋巴细胞白血病试验初步结果公布

急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)是一种侵袭性极强的急性T细胞恶性肿瘤,伴有骨髓和髓外组织的浸润。数据统计,2015 年全球共有约87.6万人患有ALL,有 11 万人因其死亡,其中儿童和成人T-AL

AACR 2020:MET新药Bozitinib用于NSCLC,疾病控制率90%

Bozitinib是一种新型的MET靶向药,AACR虚拟大会报道了Bozitinib的I期临床研究数据。

AACR 2020:KRAS新药用于NSCLC结果公布

CH5126766 / VS-6766(简称CH)是一种试验性RAF-MEK抑制剂,defactinib是一种FAK抑制剂

AACR 2020:EGFR/HER2新药Mobocertinib用于NSCLC EGFR 20ins突变ORR达43%

Mobocertinib(TAK-788,曾用代号AP32788)是武田制药研发的一款小分子EGFR/HER2抑制剂,日前美国FDA已授予突破性疗法认定(BTD)药物资格。2020年4月28日,AAC