Neurology:AD脑脊液指标和alpha-突触核蛋白,有何关系

2022-09-21 Freeman MedSci原创

AD患者伴随的αSyn病理变化与较低的CSF p-tau181、t-tau和Ng水平有关,并能影响AD患者的诊断准确性

阿尔茨海默病(AD)神经病理变化(ADNC)的脑脊液(CSF)特征包括与淀粉样β斑块的积累有关的淀粉样β肽1-42(Aβ42)减少。与tau神经纤维缠结有关的tau磷酸化181(ptau181)增加,与神经纤维缠结和神经变性有关的总tau(t-tau)增加,以及与突触变性有关的神经粒蛋白(Ng)增加。比率,如p-tau181/Aβ42和t-tau/Aβ42,也能很准确地显示ADNC。

图1: 论文封面图

由于其对AD神经病理过程的敏感性,这些CSF生物标志物可以在生活中用于将AD患者与无AD的个体进行分层,包括疑似非AD病理生理学(SNAP)。然而,AD与SNAP的二元分层可能因混合病理的存在而变得复杂,这在AD中很常见。尤其是路易体病(LBD)与α-突触蛋白病理(αSyn),估计在30-50%的AD病例中观察到。同样地,大约50%的LBD患者显示出明显的ADNC。

目前还不知道伴随的αSyn如何影响CSF,这是任何基于CSF检测AD的策略的问题,包括2018年ATN框架或LBD的t-tau/Aβ42比率。尸检工作表明,LBD中CSF Aβ42与αSyn相关,与淀粉样β斑块负担无关。早期帕金森病(PD)患者的CSF p-tau181、t-tau和Ng低于健康对照组,纵向CSF p-tau181和t-tau水平在PD的前三年可能下降。

因此,αSyn可能以不同于ADNC的方式影响CSF生物标志物,从而影响AD和αSyn混合时的诊断准确性和解释。由于目前没有既定的诊断生物标志物可以正面识别αSyn病理,因此需要进行尸检工作,以确定当ADNC和αSyn同时出现时,诊断准确性是否受到影响。

为了解决这个问题,宾夕法利亚大学的Katheryn Alexandra Quilico Cousins等 ,比较了尸检证实的AD和AD与αSyn混合(AD+αSyn)的CSF Aβ42、p-tau181、t-tau和Ng水平;我们将没有ADNC的αSyn和非受损对照组作为参照组。

主要目标是测试AD CSF生物标志物在病理定义的ADNC与(AD+αSyn)或无(AD)伴随的αSyn病理中是否有差异。模型还测试了CSF水平是否受到我们样本中其他常见的年龄相关病理的影响,即43 kDa的反式反应DNA结合蛋白(TDP-43)。

他们接下来测试CSF与AD脑组织中死后αSyn负担增加的直接关联。最后,评估了ATN和t-tau/Aβ42比率的诊断准确性,并测试了哪种策略能最好地检测混合病理样本中的ADNC。事后探索性分析测试对αSyn敏感的生物标志物,包括Ng。

纳入标准是神经病理学诊断为AD、混合型AD+αSyn和αSyn。选择了一个方便的非受损对照组样本,其CSF和小型精神状态检查(MMSE)≥27。协方差分析(ANCOVAs)测试了CSF Aβ42、p-tau181、t-tau和Ng在AD和AD+αSyn之间的差异,计划进行比较。线性模型测试了生物标志物是如何因αSyn在AD中的积累而改变的,考虑到病理性淀粉样蛋白-β和tau。接受者操作特征和曲线下面积(AUC),包括95%置信区间(CI),评估了诊断的准确性。

参与者有61名AD,39名AD+αSyn混合型,20名αSyn,和61名对照组。与AD+αSyn的年龄(70[IQR=13];p=0.3)、MMSE(25[IQR=9.5];p=0.19)和性别分布(男性=49%)相比,AD有相似的中位年龄(73[IQR=12]),MMSE(23[IQR=9])和性别分布(男性=69%;p=0.077)。

图2:论文结果图

方差分析显示AD+αSyn的p-tau181(F(1,94)=17,p=0)、t-tau(F(1,93)=11,p=0.0004)和Ng水平(F(1,50)=12,p=0.0004)比AD低;Aβ42没有差异(p=0.44)。模型显示αSyn的增加与较低的p-tau181(β=-0.26,SE=0.092,p=0.0065)、t-tau(β=-0.19,SE=0.092,p=0.041)和Ng水平(β=-0.2,SE=0.066,p=0.0046)有关;

αSyn不是Aβ42的一个显著因素(p=1)。T-tau/Aβ42在检测AD时具有最高的准确性,包括AD+αSyn混合病例(AUC=0.95;CI=0.92至0.98)。

研究结果表明,AD患者伴随的αSyn病理变化与较低的CSF p-tau181、t-tau和Ng水平有关,并能影响AD患者的诊断准确性。



原文出处
Quilico Cousins KA, Arezoumandan S, Shellikeri S, et al. CSF Biomarkers of Alzheimer Disease in Patients With Concomitant α-Synuclein Pathology. _Neurology_. Published online August 30, 2022:10.1212/WNL.0000000000201202. doi:[10.1212/WNL.0000000000201202](https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000201202)

 

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