Frontiers in Immunology：我国学者揭示PD-1抑制剂联合TPF诱导化疗在局部晚期鼻咽癌中的疗效和安全性

鼻咽癌作为一种在头颈部肿瘤中具有独特流行病学特征的亚型，其发病率在东南亚和中国南部等流行区域显著较高，其中局部晚期病例约占新诊断患者的70%，这类患者由于肿瘤易发生局部浸润和远处转移，临床治疗面临较大挑战。尽管目前同步放化疗已成为局部晚期鼻咽癌的标准治疗方案，并且调强放疗等现代放射技术的应用进一步改善了预后，但仍有约20%至30%的患者出现治疗失败，其中远处转移是导致失败的主要原因，这表明亟需开发更有效的全身治疗策略并优化诱导化疗的整合方案。近年来，免疫检查点抑制剂尤其是PD-1抑制剂在复发或转移性鼻咽癌中显示出突破性疗效，但其在局部晚期鼻咽癌诱导治疗阶段的作用仍不明确，因此本研究通过回顾性分析，探讨PD-1抑制剂联合TPF方案在局部晚期鼻咽癌患者中的疗效和安全性，旨在为临床实践提供真实世界证据。

本研究为一项单中心回顾性队列研究，共纳入2018年1月至2023年12月期间确诊的158例局部晚期鼻咽癌患者，所有患者均符合第8版美国癌症联合委员会分期系统中III-IVA期的诊断标准，且东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1，并具备足够的骨髓及器官功能。排除标准包括合并其他恶性肿瘤、存在活动性自身免疫性疾病、人类免疫缺陷病毒感染、活动性乙型或丙型肝炎以及结核病，同时排除随访资料不完整的病例。根据治疗方案，患者被分为两组，其中80例仅接受TPF诱导化疗，具体方案为第1天静脉注射白蛋白结合型紫杉醇260毫克每平方米和顺铂75毫克每平方米，同时在第1至5天持续静脉输注5-氟尿嘧啶600毫克每平方米每日，每3周为一周期，共进行3个周期；另一组78例患者在TPF化疗基础上联合PD-1抑制剂治疗，所用药物包括信迪利单抗、特瑞普利单抗或替雷利珠单抗，均以固定剂量200毫克于每周期第1天静脉输注。所有患者在完成诱导治疗后均接受同步放化疗，放疗采用调强放疗技术，靶区设计严格遵循鼻咽癌专家共识，原发肿瘤体积照射剂量为70.95戈瑞分33次，转移淋巴结体积为66戈瑞分33次，高危和低危临床靶体积分别给予60戈瑞分30次和54戈瑞分30次，同期每周给予顺铂40毫克每平方米化疗，计划总剂量不低于200毫克每平方米。

研究主要终点为诱导治疗结束后的客观缓解率，评估在放疗开始前1周进行，通过系统鼻咽镜检查和鼻咽颈部增强磁共振成像或计算机断层扫描完成，肿瘤反应依据实体瘤疗效评价标准1.1版分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展，客观缓解率定义为完全缓解与部分缓解病例数占可评估病例总数的比例。次要终点包括无进展生存期、总生存期以及治疗相关毒性，无进展生存期从诱导治疗开始计算至疾病进展或任何原因死亡，总生存期从初诊日期算至死亡或末次随访，毒性事件根据常见不良事件术语标准5.0版进行分级。统计学分析中，连续变量采用t检验，分类变量使用卡方检验，生存分析采用Kaplan-Meier法并绘制曲线，组间比较使用log-rank检验，预后因素通过Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析，所有数据分析均使用SPSS 25.0软件完成，以p值小于0.05为具有统计学意义。

图1 接受单纯诱导化疗的BD局部晚期鼻咽癌患者的肿瘤反应和反应持续时间 (A) 与基线相比目标病灶肿瘤直径减少百分比，采用实体瘤反应评价标准1.1版测量 (B) 接受诱导化疗患者的反应持续时间

结果显示，全部158例患者中男性108例，女性50例，平均年龄55.4岁，肿瘤分期包括T1期5.1%、T2期38.0%、T3期37.3%和T4期19.6%，淋巴结分期为N0期2.5%、N1期14.6%、N2期60.8%和N3期22.2%，临床分期III期占58.2%，IVA期占41.8%，两组患者在年龄、性别、吸烟饮酒史、体能状态、疾病分期、Ki67指数和体重指数等基线特征上均无显著差异，表明组间可比性良好。在诱导治疗后的疗效评估中，TPF-ICB组完全缓解23例，部分缓解46例，疾病稳定9例，客观缓解率达到88.5%，而TPF组完全缓解仅9例，部分缓解48例，疾病稳定23例，客观缓解率为71.2%，两组间客观缓解率差异具有统计学意义，完全缓解率在TPF-ICB组为29.5%，也显著高于TPF组的11.3%。生存分析中位随访时间65个月，TPF-ICB组2年无进展生存率为99%，显著高于TPF组的89%，3年和5年无进展生存率分别为97%和95%，同样显著优于TPF组的84%和84%；总生存方面，TPF-ICB组2年、3年和5年生存率分别为99%、99%和95%，其中3年和5年生存率均显著高于TPF组的89%和87%。至2024年6月随访截止时，TPF-ICB组仅3例患者出现疾病进展，显著低于TPF组的12例，死亡病例在TPF-ICB组为3例，而在TPF组为9例，加入PD-1抑制剂可使疾病复发风险降低74.67%。

安全性方面，两组患者均报告了脱发、周围神经麻木、呕吐、食欲减退、白细胞减少和中性粒细胞减少等常见不良事件，所有患者均发生1-2级事件。TPF组有7例出现3-4级事件，TPF-ICB组为12例，但组间发生率无统计学差异，未发生治疗相关死亡。多因素分析表明，诱导治疗的疗效是无进展生存期和总生存期的独立预后因素，其中达到完全缓解的患者其生存 outcomes 显著优于部分缓解和疾病稳定患者，而免疫治疗在单因素分析中显示与生存改善相关，但在多因素模型中未保持独立性，此外不同PD-1抑制剂种类在疗效上未见显著差异。

图2 接受PD-1抑制剂和化疗的78例局部晚期鼻咽癌患者的肿瘤反应和反应持续时间 (A) 与基线相比目标病灶肿瘤直径减少百分比，采用实体瘤反应评价标准1.1版测量 (B) 接受PD-1抑制剂和化疗患者的反应持续时间

综上，在局部晚期鼻咽癌的诱导治疗中，PD-1抑制剂联合TPF化疗可显著提高肿瘤缓解率和生存期，尤其是完全缓解率的提升以及长期无进展生存和总生存的改善，为患者提供了新的治疗选择。联合方案的安全性可控，未显著增加严重不良事件发生率，支持其在临床中的可行性。然而，由于本研究为回顾性设计，可能存在选择偏倚，且样本量有限，未纳入如EB病毒DNA载量、血红蛋白水平等潜在预后生物标志物分析，因此未来需要开展大规模前瞻性随机试验以验证这些结果，并进一步探索PD-L1表达、肿瘤突变负荷等预测因子，以优化患者筛选和治疗策略。总体而言，PD-1抑制剂与TPF方案的联合在局部晚期鼻咽癌治疗中展现出协同增效潜力，尤其适用于高危人群，为免疫治疗在根治性治疗中的应用奠定了重要基础。

原始出处：

Zhang W, Meng Y, Zhang P, Tian D, Zeng X, Dong M and He L (2025) PD-1 inhibitor combine with TPF induction chemotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: a retrospective study of efficacy and safety. Front. Immunol. 16:1654616. doi: 10.3389/fmmnu.2025.1654616

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