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警惕!临床用量极大的「脑苷肌肽注射液」「复方骨肽注射液」已被改说明书

2019-11-25 作者:朱雪琦   来源:医学界 我要评论0

11月19日,国家药监局连发两条药品说明书的修订公告。

被要求修订说明书的“脑苷肌肽注射液”“复方骨肽注射液”均为《第一批国家重点监控合理用药药品目录》药品,此前销售额巨大。业内分析认为,对于重点监控药品来说,重新修订说明书,似乎成为了一种趋势。今年9月3日,国家药监局就要求“丹参川芎嗪注射液”修订说明书,包括增加警示语,对不良反应、禁忌、注意事项进行修订等。

此次修订的“复方骨肽注射液”,同样是增加警示语、不良反应、禁忌和注意事项。而“脑苷肌肽注射液”,则重点提示一种用药后的严重副作用——吉兰-巴雷综合征。

这表明,药监局将进一步加强重点监控药品的监控。但是,修订说明书并不能一劳永逸,合理用药需要解决的问题还有很多。



药企钻漏洞

据公告内容,“脑苷肌肽注射液”的说明书修订,要求增加警示语,修订“禁忌”以及“注意事项”第4条。

修订内容主要是为提醒医院、临床医生和药师,“脑苷肌肽注射液”含有单唾液酸四己糖神经节苷脂。“国内外药品上市后监测中发现可能与使用神经节苷脂产品相关的急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(又称吉兰-巴雷综合征)病例。若患者在用药期间(一般在用药后5—10天内)出现持物不能、四肢无力、弛缓性瘫痪等症状,应立即就诊。吉兰-巴雷综合征患者禁用本品。”

这不是国家药监局发布的第一个提示“吉兰-巴雷综合征”的药品说明书修订公告。2016年11月,药监局就发布了《总局关于修订单唾液酸酸四己糖神经节苷脂钠注射剂说明书的公告》(172号文),要求国内外所有“单唾液酸酸四己糖神经节苷脂钠注射剂”生产企业修改产品说明书,增加关于“吉兰-巴雷综合征”的警示语。

但是医院使用这类药品导致严重副作用——患者患上“吉兰-巴雷综合征”致瘫的新闻仍然不时爆出。

今年8月,在《重点监控合理用药药品目录》出台后,“医学界”曾对目录里的神经系统药物滥用问题进行调查,发现仅仅在一个“吉兰-巴雷综合征”的病友群,就有超过70名患者自称使用这类药物后瘫痪,药品生产范围则涉及国内多个药厂。

172号文确实给了药企钻漏洞的机会。“医学界”此前了解到,有使用“脑苷肌肽注射液”致瘫的患者提起诉讼,药企一方辩护称,药监局172号文件的针对对象为“单唾液酸四己糖神经节苷脂钠”这一特定种类药品。而“脑苷肌肽注射液”是一种复方制剂,不在调整范围内。

而据《脑苷肌肽注射液说明书》,该药系由健康家兔肌肉提取物和牛脑神经节苷脂提取物混合制成的无菌水溶液。其主要组分包括多种神经节苷脂,每1ml含单唾液酸四己糖神经节苷脂0.24mg。

一位知情的药企工作人员也曾向“医学界”证实,“如果遇到需要修改说明书的情况,药监针对的大多是某一品种的药,很少针对药品的某一成分。而如果药监没有统一要求修改,企业没有这个动力,尤其是增加不良反应。”

此次药监局发布针对“脑苷肌肽注射液”说明书修订公告,无疑是直接堵死了一些药企钻漏洞的机会,进一步加强对重点监控药品的监控。

但是据“医学界”不完全统计,含有“单唾液酸四己糖神经节苷脂”的药物还有“复方脑肽节苷脂”、“复方曲肽节干脂”,目前药监局还没有专门发文要求修改说明书。


修改说明书之后

另外值得注意的是,修改说明书并不能一劳永逸,在药企和医生之间,往往还存在信息鸿沟。

据“医学界”了解,在一起诉讼案中,一家深圳的三甲医院,就在辩护书中称,对国内外报道的单唾液酸己糖神经节苷脂钠导致吉兰-巴雷综合征似乎一无所知。

吉兰-巴雷综合征的确是一种罕见疾病。2016年2月25日,世界卫生组织曾呼吁公众关注这种脊神经和周围神经的脱髓鞘疾病——病情危重者会出现四肢完全性瘫痪,呼吸肌和吞咽肌麻痹,生命受到威胁。而这种疾病可能是自然发生,也可能是药物诱发。

一份“医学界”获得的司法鉴定书中也指出,“医院一方未能从药物说明书之中获得相关信息,以注意单唾液酸酸四己糖神经节苷脂的相关并发症,以及和吉兰-巴雷综合征的关联性。”

为什么药监部门要求药企修改说明书,医院和临床医生却仍然不知道呢?一位患者比较了某药厂生产的“复方脑肽节苷脂”的几份说明书,发现了一些蹊跷之处——在制药公司官网上,说明书最前面有警示语。而医院使用的药品说明书,警示语消失了。

“和医生核实,当时所使用的药品说明书上并没有警示语。药企官网是有警示语的,写在了注意事项里,在说明书的中间位置。但是之后药监局给我备案的说明书,警示语又是放在最前面的。”这位患者认为,这是药厂的一种备案和销售策略,“药厂向药监局备案的时候,警示语是搁到前面的。但是搁到这么显著的位置,医生一看有这么严重的不良反应,这么多的禁忌,不可能当做一个营养药品来开了。”

在一起诉讼案件的判决书中,法院也提醒医院和医生,“含有单唾液酸四己糖神经节苷脂药物的说明书,对于临床防范和及时恰当诊治药物不良反应具有重要指导和警示作用。医院也要动态了解单唾液酸四己糖神经节苷脂类药品在临床实践中出现不良反应包括吉兰-巴雷综合征的药监信息。”

  附录  

脑苷肌肽注射液说明书修订要求
脑苷肌肽注射液说明书修订要求

一、增加【警示语】,内容如下

本品含有单唾液酸四己糖神经节苷脂。国内外药品上市后监测中发现可能与使用神经节苷脂产品相关的急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(又称吉兰-巴雷综合征)病例。若患者在用药期间(一般在用药后5—10天内)出现持物不能、四肢无力、弛缓性瘫痪等症状,应立即就诊。吉兰-巴雷综合征患者禁用本品。

二、【禁忌】修订为

以下患者禁用本品:

1.对本品及其任何成分过敏的患者;
2.遗传性糖脂代谢异常(神经节苷脂累积病,如:家族性黑蒙性痴呆、视网膜变性病)患者;
3.急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(又称吉兰—巴雷综合征)患者。

三、【注意事项】第4条修订为

国内外药品上市后监测中发现可能与使用神经节苷脂产品相关的吉兰-巴雷综合征病例。若患者在用药期间(一般在用药后5—10天内)出现持物不能、四肢无力、弛缓性瘫痪等症状,应立即就诊。吉兰-巴雷综合征患者禁用本品,自身免疫性疾病患者慎用本品。
(注:说明书其他内容如与上述修订要求不一致的,应当一并进行修订。)

复方骨肽注射剂说明书修订要求
复方骨肽注射剂说明书修订要求

一、在原有说明书基础上增加【警示语】:

本品有严重过敏反应病例报告,对本品过敏者禁用。本品应在有抢救条件的医疗机构使用,使用者应接受过过敏性休克抢救培训,用药后出现过敏反应或其他严重不良反应须立即停药并及时救治。

二、【不良反应】必须包含但不限于以下内容:

上市后不良反应监测数据显示本品可见以下不良反应:

皮肤及其附件损害:皮疹、瘙痒、多汗、潮红、皮炎等。
全身性损害:胸闷、寒战、畏寒、发热、高热、胸痛、乏力、苍白、不适、颤抖、眼睑水肿等;有因过敏性休克导致死亡的个案报道。
消化系统损害:恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、口干、肠道反应、肝功能异常等。
呼吸系统损害:呼吸困难、气促、咳嗽、憋气、咽喉异物感、喉头水肿、哮喘等。
免疫功能损害:过敏反应、过敏样反应、过敏性休克、面部水肿等。
血管系统损害:心悸、紫绀、血压升高、血压降低、心前区不适等。
神经系统损害:头晕、头痛、局部或全身麻木、抽搐、意识模糊等。
血管损害和出凝血障碍:静脉炎。有溶血性贫血急性发作、便血的个案报道。
其他:注射部位疼痛、局部红肿、肌痛、关节痛、视觉异常、精神障碍、白细胞减少、白细胞升高等。有肾功能异常、心肌酶谱改变的个案报道。

三、在原有【禁忌】的基础上,添加如下内容:

儿童禁用。
孕妇及哺乳期妇女禁用。
严重肝肾功能不全者禁用。

四、在原有【注意事项】的基础上,添加如下内容:

用药期间注意监测肝肾功能。
老年人使用无可靠参考资料,医务人员需权衡利弊,酌情使用。
建议使用0.9%氯化钠注射液作为溶媒。
临床使用应单独给药,需合并使用其他药物时,应分别滴注,且两组给药之间需冲管。
高钙血症者慎用。
高血压患者用药期间严密监测血压变化。

五、【儿童用药】修改为:

未进行该项试验,且无可靠参考文献,儿童禁用。

六、【老年用药】修改为:

未进行该项试验,且无可靠参考文献。

七、【孕妇及哺乳期妇女用药】修改为:

孕妇及哺乳期妇女禁用。

(注:说明书其他内容如与上述修订要求不一致的,应当一并进行修订。)



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