IF：52.7！南京医科大学，最新STTT：乳腺癌治疗新策略

HER2阳性乳腺癌是一种具有高侵袭性和预后不良的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌病例的15% - 20%。这类癌症的特征是HER2基因的过度表达，导致细胞生长和分裂的信号通路异常激活，从而促进肿瘤的发生和发展。随着医学研究的不断深入，针对HER2的靶向治疗显著改善了这类患者的生存率。目前，抗HER2治疗药物包括单克隆抗体（如曲妥珠单抗）、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs，如吡咯替尼）和抗体偶联药物（ADCs，如T-DM1）等。在一线治疗中，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和多西他赛的方案已成为HER2阳性转移性乳腺癌的标准治疗方案。吡咯替尼是一种小分子、不可逆的泛HER受体TKI，能够靶向EGFR、HER2和HER4。吡咯替尼联合卡培他滨已被批准用于HER2阳性转移性乳腺癌的二线治疗，并且在一线治疗中也显示出良好的疗效。尽管T-DM1在HER2阳性乳腺癌的治疗中取得了一定的疗效，但其在经过吡咯替尼和/或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗失败后的患者中的疗效尚不明确。此外，T-DM1的耐药机制复杂，包括抗体介导的耐药、药物运输受损、溶酶体功能障碍和与有效载荷相关的耐药等。目前，尚无单一准确的分子标志物能够完全预测T-DM1的疗效，这限制了T-DM1在临床实践中的应用。

南京医科大学周文斌、丁强和李薇等人评估了T-DM1在吡咯替尼和/或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗失败后的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性，并通过单细胞RNA测序探索预测T-DM1疗效的生物标志物。相关内容以“Tumor microenvironment delineates differential responders to trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer patients previously treated with pyrotinib: an exploratory biomarker analysis of a phase II study (NJMU-BC02)”为题发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。

【主要内容】

图1NJMU-BC02研究流程图

从2023年10月到2025年3月，共有37名患者接受了评估，其中1名因撤回知情同意而被排除，最终36名患者纳入意向治疗（ITT）人群。在这些患者中，32名患者的疗效可评估，27名患者因疾病进展等原因停止治疗，9名患者仍在接受治疗。截至2025年3月1日，中位随访时间为12.8个月，1名患者因肺转移进展导致的呼吸衰竭死亡。

图2T-DM1治疗的疗效结果

图中根据RECIST 1.1标准评估的主要终点，即客观反应率（ORR）和疾病控制率（DCR）。ORR为47.2%，表明17名患者中有2名完全缓解（CR）和15名部分缓解（PR）。DCR为66.7%，表明24名患者中有7名稳定疾病（SD）和8名疾病进展（PD）。所有患者的中位无进展生存期（PFS）为6.6个月。作者比较了有无内脏进展患者的PFS，两组之间没有显著差异（P=0.721）。

图3肿瘤样本的单细胞景观

图中描述了研究设计和样本来源，包括8名治疗前和2名疾病进展后的患者的肿瘤样本。通过UMAP图展示了80,239个细胞的分类结果，包括成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、肥大细胞、黑素细胞、壁细胞、单核吞噬细胞、B细胞和T/NK细胞。图3e和f进一步展示了不同患者和治疗反应之间的细胞类型比例差异。敏感患者（PFS >6个月）的上皮细胞比例最低，B细胞比例最高，而耐药患者（PFS <6个月）的细胞分布与疾病进展患者相似。

图4癌细胞周期活性与T-DM1疗效的关系

通过对上皮细胞的亚群分析，作者发现敏感病例中表达CDK1的癌细胞比例显著低于耐药病例，而表达MMP7的癌细胞比例在两组之间没有显著差异。图中展示了癌细胞_CDK1亚群的基因表达特征，这些细胞表现出高细胞周期活性，与细胞周期、染色体分离、核分裂等相关的基因富集。进一步通过基因集富集分析（GSEA）和单样本基因集富集分析（ssGSEA）验证了细胞周期活性与T-DM1疗效的负相关关系。

图5CD8⁺ T细胞活性与T-DM1疗效的关系

通过对T和NK细胞的亚群分析，作者发现敏感患者中早期激活的CD8-Tact-CD69⁺细胞比例高于耐药患者。图中展示了这些细胞的基因表达特征，与T细胞分化、激活、细胞毒性功能等相关的基因富集。通过基因集富集分析（GSEA）和单样本基因集富集分析（ssGSEA）验证了CD8⁺ T细胞活性与T-DM1疗效的正相关关系。

图6巨噬细胞基因特征与T-DM1疗效的关系

通过对单核吞噬细胞的亚群分析，作者发现敏感患者中Macro-FOLR2和Macro-IL1B亚群的比例高于耐药患者。图中展示了这些细胞的基因表达特征，与抗原处理和呈递、IFN-γ反应、T细胞激活等相关的基因富集。通过基因集富集分析（GSEA）和单样本基因集富集分析（ssGSEA）验证了巨噬细胞基因特征与T-DM1疗效的正相关关系。

【全文总结】

本研究不仅提供了T-DM1在特定患者群体中的疗效和安全性的数据，还通过单细胞RNA测序技术揭示了可能预测T-DM1疗效的生物标志物。这些发现对于优化HER2阳性乳腺癌的治疗策略、提高患者的治疗效果和生活质量具有重要意义。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02409-2