重磅发布！中国药科大学揭示：黄酒炮制仙茅“减毒增效”的科学密码，为类风湿关节炎治疗提供新思路

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类风湿关节炎（RA）是一种缠绵难愈的自身免疫性疾病，全球约1%的人口受其困扰。在中医临床中，仙茅（Curculigo rhizome）素有“补肾阳、强筋骨、祛寒湿”之誉，历代医家常将其用于治疗风湿痹痛。而黄酒炮制作为传统中药加工技艺中的经典手法，被认为能“增效减毒”，但其科学内涵一直缺乏系统阐释。

近日，一项发表于Elsevier期刊的研究，采用HPLC指纹图谱、谱效关系、网络药理学及分子对接等系列技术，系统比较了生仙茅与酒仙茅的化学差异、抗RA疗效及安全性，为这句流传千百年的炮制口诀注入了现代科学的注解。

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一、HPLC指纹图谱分析：炮制前后的“化学身份证”

研究首先建立了高效液相色谱（HPLC）指纹图谱方法，对生仙茅（RCR）和酒仙茅（WCR）水提物进行了化学轮廓比较。结果显示，两者均可辨识出13个共有色谱峰，其中6个峰被明确指认为苔黑酚龙胆二糖苷（ANA）、苔黑酚葡萄糖苷（SAK）、绿原酸（CA）、苔黑酚（ORC）、仙茅苷（CUR）和石蒜碱。从图谱直观来看，酒仙茅中多个色谱峰面积发生显著变化——尤其是峰6（ANA）、峰7（SAK）和峰9（CA）等成分在炮制后含量明显增高（图1）。这提示黄酒炮制并非简单的“混合”，而是可能通过加热与酒液介导，促进了某些成分的溶出或发生了化学转化。

在方法学验证上，该研究对精密度、稳定性和重复性逐一考察，各共有峰的相对保留时间和相对峰面积RSD值均小于3%，说明这把“化学标尺”足够稳定可靠，为后续谱效关系的搭建打下了坚实的方法学基础。

图1 HPLC指纹图谱

二、对CIA小鼠体重及免疫器官指数的影响

研究采用牛II型胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠模型，连续给药28天。实验期间，模型组小鼠体重持续低迷，这倒不难理解——关节炎带来的慢性疼痛和炎症消耗，让小鼠像生了场“慢郎中”的病，胃口自然好不了。而生仙茅和酒仙茅干预后，小鼠体重均出现不同程度的回升，尤以酒仙茅高剂量组改善最为明显，呈现出一定的量效趋势。

与此同时，脾脏和胸腺指数这两个免疫器官的“晴雨表”也给出了有意思的信号。CIA模型组小鼠的脾脏和胸腺指数显著高于正常组，说明免疫系统正处于“过度动员”状态。经过仙茅干预后，这两个指数均有所回落，且高剂量组的效果优于低剂量组（图2）。这一结果提示，仙茅对RA的治疗作用并非单纯的“压制免疫”，而更接近于一种免疫稳态的调节——让过度活跃的系统“冷静”下来。

图2 RCR和WCR对CIA小鼠免疫器官指数的调节作用

三、缓解关节红、肿、热、痛

在类风湿关节炎患者眼中，关节肿痛是最磨人的“老三样”。在本研究中，研究者用足爪容积和关节炎评分两个指标来量化这一主观感受。结果显示，从二次免疫后第8天起，模型组小鼠足爪明显肿胀，关节炎评分快速攀升至5分以上，到第12天达到高峰。而给药治疗后，各治疗组的足爪容积和关节炎评分均呈现下降趋势，其中酒仙茅高剂量组的下降斜率最为陡峭，与模型组的差异具有统计学意义（图3）。

简单打个比方：如果说CIA小鼠的关节是一场“炎症风暴”，那么仙茅就像给这场风暴按下了“减速键”——虽然不能一夜之间风平浪静，但趋势确实在朝好的方向走。

图3 RCR和WCR缓解CIA小鼠关节炎症状

四、减轻滑膜炎症及关节损伤

光看表面还不够，研究进一步在显微镜下观察了踝关节的病理变化。H&E染色显示，模型组小鼠滑膜明显增生，炎性细胞浸润密集，软骨表面出现侵蚀性破坏。而经仙茅治疗后，滑膜层趋于平整，炎性细胞浸润显著减少，软骨破坏也得到不同程度的修复（图4A、4B）。番红O-固绿染色更进一步证实，模型组软骨基质丢失严重，番红着色明显变浅；而给药组则保住了更多的软骨“底色”（图4C）。

与此同时，血清中的炎性因子水平也给出了佐证。模型组TNF-α和IL-1β水平大幅飙升，而IL-10（一种抗炎因子）也有所上升，这或许是一种机体的“自救式”代偿。仙茅干预后，TNF-α和IL-1β被显著压低，而IL-10则维持在较高水平（图4D-F）。“促炎的下去了，抗炎的稳住了”，这大概就是仙茅调节炎症网络的一个缩影。

图4 RCR和WCR改善CIA小鼠滑膜炎症及踝关节病理损伤

五、肝肾安全性：酒仙茅的“减毒”优势

毒性问题一直是中药安全性评价中的敏感话题。本研究监测了血清转氨酶（ALT、AST）、血肌酐（SCr）和尿微量白蛋白（MALB）四个指标，并观察了肝肾组织病理切片。结果颇为有趣：所有给药组的ALT和AST均未见明显升高，肝组织也未见异常（图5A、5C、5D），说明在此实验条件下，仙茅对肝脏影响不大。

然而在肾脏方面，生仙茅高剂量组的SCr和MALB显著升高，肾组织可见轻微病理改变（图5B、5E、5F）——这敲了一声警钟。而酒仙茅高剂量组却未见类似异常，提示黄酒炮制很可能在一定程度上“消解”了生仙茅的肾毒性隐患。这恰好契合了传统炮制理论中“炮制减毒”的核心主张。

图5 RCR和WCR在CIA小鼠中的肝肾安全性评价

六、抑制促炎细胞因子产生

为了进一步验证仙茅的抗炎活性，研究在细胞层面开展了系列实验。在TNF-α刺激的MH7A人滑膜成纤维细胞中，生仙茅和酒仙茅均可剂量依赖性地降低IL-1β、IL-6和IL-8的mRNA表达水平。在LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞中，两者同样显著抑制了NO释放以及TNF-α、iNOS和IL-1β的mRNA水平（图6）。值得注意的是，在1600 μg/mL浓度下，酒仙茅对IL-8的抑制作用略优于生仙茅，这与前述酒仙茅中部分活性成分含量更高的结果形成了呼应。

图6 RCR和WCR的体外抗炎活性

七、抑制滑膜细胞迁移和侵袭

RA滑膜成纤维细胞的异常迁移和侵袭是关节破坏的重要环节。划痕实验显示，TNF-α刺激后MH7A细胞向划痕区“蜂拥而入”，而仙茅干预后，跨过划痕线的细胞明显减少，迁移率显著下降，且酒仙茅表现更优（图7A、7B）。进一步检测发现，细胞黏附分子E-selectin和VCAM-1的表达也同步降低（图7C、7D）。这好比给过度活跃的滑膜细胞“踩了刹车”——它们不再那么容易往关节腔里“钻”了。

图7 RCR和WCR对MH7A细胞迁移的抑制作用

八、谱效关系：谁是真正的“功臣”？

13个共有色谱峰，究竟哪些才是起效的主力？研究者采用正交偏最小二乘法（OPLS），将峰面积作为X变量，药效指标（关节炎评分、足爪容积、炎性因子、肝肾功能指标等）作为Y变量，建立了谱效相关模型。模型的R²和Q²均大于0.5，说明预测能力可圈可点。

综合VIP值（>1.0）和相关系数来看，峰7（SAK）、峰3、峰10（ORC）、峰6（ANA）和峰9（CA） 与抗RA疗效密切相关；而与肝肾功能相关性较高的则包括峰7、峰3、峰6、峰9、峰10和峰1（图8）。换句话说，这几位“关键先生”既扛起了抗炎的大旗，也在一定程度上牵动着安全性的神经。

图8 OPLS谱效关系分析

九、网络药理学与分子对接：预测靶点与机制

网络药理学分析显示，上述8个活性成分对应256个潜在靶点，与RA相关疾病靶点（6853个）取交集后获得157个共同靶点。蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络中，GAPDH、EGFR、CASP3和SRC居于核心节点位置（图9A、9B）。GO功能富集提示这些靶点主要涉及代谢过程、催化活性等；KEGG通路富集则指向PI3K-Akt、MAPK、TNF及糖酵解/糖异生等多条通路（图9C、9D）。

分子对接进一步显示，ANA与GAPDH结合能达-9.0 kcal/mol，CA与EGFR结合能为-7.1 kcal/mol，提示这些成分与靶蛋白之间有着较强的亲和力（图9E）。基于此，研究者聚焦于糖酵解通路进行初步验证——在MH7A细胞中，仙茅可显著下调HK2、PKM2、PFKFB3和GLUT-1的mRNA表达（图9F-I），这提示抑制糖酵解代谢重编程可能是仙茅抗RA的作用机制之一，当然，这绝非唯一的通路。

图9 网络药理学预测CR抗RA的潜在机制及糖酵解验证

小结

回到文章开头的问题：黄酒炮制仙茅，到底有没有科学道理？这项研究给出的答案是——有。酒仙茅并非简单改变外观和气味，而是实实在在地改变了化学成分的“配方单”——部分活性成分含量上升，肾毒性风险下降。在CIA小鼠身上，它展现出了与生仙茅相当甚至更优的抗RA效果，同时把肾损伤的隐患关进了“笼子”。

谱效关系把SAK、ANA、绿原酸和苔黑酚几位“功臣”推到了台前；网络药理和分子对接又帮我们勾勒出多靶点、多通路的作用图景，其中糖酵解抑制是一个值得继续深挖的方向。当然，这项研究也留下了不少“未完待续”的课题——比如其他未鉴定的色谱峰是什么？最佳炮制参数如何？关键靶点的蛋白水平和功能验证何时跟上？但无论如何，这项研究让我们看到了传统炮制智慧与现代科技对话的可能性，也让我们对“炮制增效减毒”这句老话多了一份来自实验室的敬意。

参考文献：Pan MH, Liu SF, Yu JL, Ai YJ, Li F. Spectrum-effect relationship and network pharmacology reveal key anti-rheumatoid arthritis and attenuated toxicity components of processed curculigo rhizome. J Ethnopharmacol. 2026 Jul 27;373:122244. doi: 10.1016/j.jep.2026.122244. Epub ahead of print. PMID: 42508543.