【大咖“彤”行】李娟教授：从临床证据到实践选择，MTX预充针在RA治疗中有何优势？

编者按

甲氨蝶呤（MTX）是治疗类风湿关节炎（RA）的经典锚定药物，有着多年临床应用经验[1]。随着剂型不断革新，从传统口服到皮下注射，MTX为RA患者的治疗达标与长期管理提供了更多选择。在当前强调“早期治疗”和“达标治疗”的背景下，如何优化治疗方案、改善RA患者预后已成为临床关注的核心。

值此之际，我们特邀西安市第五医院风湿免疫科李娟教授，结合最新学术会议临床证据与实践经验，深入解读甲氨蝶呤在类风湿关节炎治疗中的基石地位与剂型优化策略。

Q1：在当前类风湿关节炎的治疗中，甲氨蝶呤作为基础药物被广泛使用，但口服MTX是否存在一些局限性？您认为临床实践中还有哪些未满足的需求，促使我们需要探索皮下注射剂型？

李娟教授：甲氨蝶呤是类风湿关节炎初始治疗的首选药物，在RA治疗中发挥锚定药的作用^[1]。尽管目前生物制剂、小分子靶向药已经广泛地在临床使用，但综合考虑药物的疗效、不良反应、经济性、药物使用便利性等因素，我国RA指南仍然推荐MTX作为初治RA患者一线治疗药物^[1]。

口服MTX存在几大临床局限性：

• 口服MTX给药后吸收速度缓慢，大约1-2h达到峰值浓度，且其需要在胃肠道还原型叶酸载体蛋白作用下被吸收，受胃肠道饱和的限制。部分MTX通过胃肠道细菌代谢失活或经肝脏代谢转化成谷氨酸盐，生物利用度相对较低^[2]。

• 口服MTX胃肠道不良反应发生率较高，研究显示，因胃肠道不适而停用口服MTX的患者比例高达28.6%，因此胃肠道不耐受是口服MTX治疗失败的主要原因^[3]。

• 根据MTX口服制剂说明书，治疗RA属于超适应症用药，临床使用受到一定的限制。

基于以上情况，临床上需要更高效、耐受性更好的MTX剂型，以改善RA患者长期治疗依从性及治疗效果。皮下MTX作为口服MTX剂型的替代方案，可能满足这一临床需求。近期2025美国风湿病学会（ACR）上也发表了相关真实世界研究，结合肌肉骨骼超声（MSUS）评估来比较皮下和口服MTX治疗RA的疗效以及安全性^[4]。

Q2：您刚刚提到的这项研究为真实世界研究，并特别纳入了MSUS评估。您认为这种设计和方法有哪些独特优势？

李娟教授：这种真实世界研究结合肌肉骨骼超声评估的设计，提供了比传统随机对照试验更丰富、更贴近临床实践的临床数据。

首先，真实世界研究本身具有一定优势，与传统随机对照试验严格的纳入和排除标准不同，真实世界研究纳入了更广泛、更具代表性的患者群体，包括不同并发症、不同病程以及依从性各异的患者。这样的设计使得研究结果能够更真实地反映药物在日常临床实践中的疗效和影响，其结论对于广大一线医生来说具有更高的外部有效性，弥合了指南与临床实际的差距^[5]。

其次，这项研究亮点之一是，采用了MSUS进行评估。近年来，肌骨超声在RA领域取得了飞速发展，其具有无创、廉价、操作简单等优点，在RA早期诊断、疾病活动度评估、药物疗效监测等方面发挥了重要的作用^[6]。超声数据的引入强化了疗效的评估，RA疾病活动度的评估，比如关节的肿胀数、压痛数等数据，有赖于医生的查体，不可避免地带来了一定的主观性^[1]。而MSUS提供了客观的影像学证据以及治疗前后炎症改善的证据。

最后，真实世界研究容易受到混杂因素的影响。本研究通过多变量分析模型，调整了基线疾病活动度和MTX起始剂量等混杂因素，减少了潜在的偏倚。

Q3：研究结果显示，皮下注射MTX在多个临床指标上显著优于口服MTX。您如何看待这项临床结果？对临床实践有何启示？

李娟教授：与口服MTX相比，皮下注射MTX在临床和超声检查方面均显示出更优的疗效^[4]。

首先数据显示，在六个月的治疗后，与口服组相比，皮下注射MTX组在TJC28（-4.0 vs. -1.0；p = 0.0229）、DAS28-CRP（-1.28 vs. -0.57；p = 0.0117）、CDAI（-7.3 vs. -2.8；p = 0.0414）、SDAI（-6.8 vs. -2.0；p = 0.0005）这四项核心临床指标上，均显示出统计学的显著降低[4]。皮下注射MTX对于RA患者来说，可以带来全面的临床指标改善^[4]。

其次，与口服MTX组相比，皮下MTX组的超声评分呈现出持续下降的趋势，为观察到的临床改善提供了直观客观的影像学证据，证明了皮下注射MTX能从病理生理层面更有效地抑制炎症^[4]。

从安全性方面，研究的安全性结果与经验一致，显示皮下注射MTX具有更好的耐受性，未观察到严重不良事件。口服MTX组轻度肝肾功能改变的发生率较高，但差异无统计学意义^[4]。

除了这项国外的真实世界研究外，中国的另外一项III期研究同样显示了皮下MTX的临床获益^[7]。该研究纳入20个中心141名RA患者，分别接受皮下MTX和口服MTX治疗，研究终点是治疗第12周后的DAS28-ESR评分，结果与之前的研究一致，显示皮下注射MTX的疗效以及安全性均优于口服MTX^[7]。

因此，多项临床研究结果均强调，皮下MTX能更全面地控制疾病活动，尤其适合于口服MTX不耐受或者反应不佳的患者，可能延迟生物制剂的使用，降低医疗成本。

Q4：口服MTX一个常见的临床挑战是胃肠道不耐受，这直接影响长期治疗的依从性。刚刚研究中您也提到口服MTX组有轻度肝肾功能变化趋势。从长期管理的角度看，皮下MTX在改善患者耐受性和依从性方面，可能带来怎样的整体优势？

李娟教授：首先是安全性的优势，与口服MTX相比，皮下注射MTX的不良事件发生率更低，尤其是胃肠道的这种不良反应发生率比较低^[8]。

其次是治疗依从性的优势，患者可以居家自行完成MTX的皮下注射，使用便捷，治疗依从性高^[7、9]。从药物保留率方面看，一项回顾性观察研究中，研究人员评估了196例因为不耐受或口服MTX疗效不佳而改为皮下注射MTX的患者，结果显示改用皮下注射MTX的RA患者持续用药率较高，改用一年以后，83%的患者继续使用皮下注射MTX，两年后为75%，五年后为47%^[8]。而在这五年的观察期内，仅有17%的患者需要联合使用生物制剂治疗^[8]。

Q5：近年来，学界越来越强调“早期治疗”和“治疗达标”策略，以期最大程度改善RA患者的长期预后。您认为皮下注射MTX有哪些优势满足相关治疗理念？

李娟教授：“早期治疗”和“达标治疗”是当前RA治疗的核心理念，其目标是通过快速达到疾病缓解或低疾病活动度，控制病情，减少致残率，提高患者的生活质量^[1]。皮下注射MTX的特性，使其成为实践这一理念的理想药物。

目前来说，MTX药物本身的优势在于，其作为治疗RA的基础用药，地位不可撼动，不论是国内还是国外的RA治疗指南中，MTX都是锚定药^[1]。MTX疗效经过了时间的验证，对于高疾病活动度RA，在MTX使用的基础上，联合使用生物制剂或者是小分子靶向药，可以提高治疗的效果^[1]。

皮下注射的剂型同样带来一定优势，包括更高的生物利用度和更快的起效速度^[2]。临床研究显示，接受皮下MTX治疗的患者，ACR20、ACR50和ACR70的缓解率显著高于口服MTX治疗的患者，显示皮下注射MTX能引领更多患者更快达到临床缓解或低疾病活动度，助力患者尽快达标^[8]。

 小结 

甲氨蝶呤作为类风湿关节炎治疗的“锚定药”，其基石地位无可替代。在追求“早期治疗”与“达标治疗”的现代理念下，皮下注射甲氨蝶呤通过其更高的生物利用度、更优的疗效与安全性以及更好的患者依从性，为克服口服剂型的局限性提供了强有力的解决方案，疗效及安全性全面优于口服，更有助于更多RA患者实现疾病缓解，延迟生物制剂的使用，降低医疗成本，从而改善长期预后，提升生活质量。