多发性骨髓瘤治疗中的关键问题及临床研究结论
2019-05-31 佚名 肿瘤资讯
中国高危患者比例较高：我国MM发病率没有很准确的统计学数字，从目前诊治情况看，发病率较之前有所增加，但可能比欧美国家的发病率低。我国MM患者M蛋白类型方面IgD和轻链类型相对多见，另外我国有一些中心报道细胞遗传学高危的患者比例可能高于欧美国家。
李娟教授、主任医师、博士生导师，中山大学名医，中山大学血液病研究所所长，中山一院内科主任、内科学教研室主任和血液内科主任广东省医师协会血液科医师分会主任委员，广东省医学会血液病学分会前任主任委员，广东省健康管理学会血液病学专业委员会主任委员，中国医师协会血液科医师分会常委，中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会副主委，中华医学会血液学分会委员，中国女医师协会临床肿瘤血液淋巴专业委员会副主任委员（候任主任委员），海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会血液学分会副主任委员，中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员，中国老年医学学会血液学分会第一届委员会常委，中国临床肿瘤学会(CSCO)抗白血病联盟专委会常委，广东省医师协会血液科医师分会第二届委员会骨髓瘤淋巴瘤专业组组长
一、 中国多发性骨髓瘤患者与国外相比，有哪些发病特点？在诊断多发性骨髓瘤时，我们应该注意哪些问题？
（1）中国高危患者比例较高：我国MM发病率没有很准确的统计学数字，从目前诊治情况看，发病率较之前有所增加，但可能比欧美国家的发病率低。我国MM患者M蛋白类型方面IgD和轻链类型相对多见，另外我国有一些中心报道细胞遗传学高危的患者比例可能高于欧美国家。
（2）临床表现多样，多学科合作具有重要作用：在临床诊断方面，因为MM的临床表现非常广泛，患者可能因为骨折、腰痛就诊于骨科，脊髓压迫、神经受累就诊于神经科，或因为大量蛋白尿、肾功能衰竭就诊于肾科，还有一些患者可能因为反复心功能衰竭或顽固心律失常就诊于心血管内科。另外，继发淀粉样变性的患者可能因为剧烈腹泻就诊于消化科，或因为大量胸水、腹水就诊于其他专科。因此，当碰到不明原因的上述临床表现时，需考虑MM的可能，这种情况下可完善免疫球蛋白检测、免疫固定电泳和骨髓穿刺检查筛选MM患者，明确诊断。因此，多学科合作在多发性骨髓瘤治疗中有着重要作用。
二、目前以硼替佐米为基础的常用的一线治疗方案有哪些？各有哪些利弊？
（1）硼替佐米为基础的方案显着提高缓解率，达到深度应答：大约在2002年，我国开始使用以蛋白酶体抑制剂为基础的化疗方案。截至目前，归结起来共有以下几种组合：蛋白酶体抑制剂联合细胞毒药物，如联合脂质体阿霉素的PAD方案，联合烷化剂如CTX的 VCD方案，这些方案的完全缓解（CR）率约为10%～20%，明显高于传统单纯细胞毒药物的化疗方案如MP或VAT方案的CR率。自免疫调节剂问世后，蛋白酶体抑制剂和沙利度胺（反应亭）组成的VTD方案或与二代免疫调节剂来那度胺组成的VRD方案，其CR率较PAD或VCD进一步提高，约为20%～30%。当前主张这两种作用机制药物的组合作为新诊断MM患者的诱导治疗方案，也是目前应用比较广泛且有效的药物。
（2）新药上市为多发性骨髓瘤治疗带来更多选择：也许在今年年底或明年CD38单抗在中国上市进入临床后，新的组合会产生，即除了蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂的组合外，还会有CD38单抗的组合，MM患者的CR率会得到进一步提高。
三、MRD与MM患者预后的关系，MRD阴性能否指导停药？
（1）MRD转阴对患者预后具有积极意义：以前MM疗效判断标准只有传统的CR、严格意义的CR（sCR）。但单纯CR的患者体内还残存1×108的肿瘤细胞，CR不能够很好地反映现代药物的疗效。因此，需要更深层次的疗效评判标准如微小残留病（简称MRD）检测。目前比较标准化的MRD检测是新一代流式细胞术和新一代测序，可检测骨髓腔内残留的肿瘤细胞数，可达到10-6的敏感度。另外，当前还有反映骨髓瘤细胞侵袭功能的检查手段如PET-CT检查。目前MRD已应用于MM的临床实践，已作为大多数MM患者追求的治疗目标。虽然并非所有MM患者都可实现MRD转阴，但尽可能使大多数患者MRD转阴，特别是对于高危MM患者，只有MRD转阴后持续维持MRD阴性才能够获得较好的生存。
（2）MRD转阴能否指导停药仍有较多需要解决的问题：对于MRD转阴能否指导临床停药时机这一问题，当前尚未确定，因为有以下问题仍未得到很好的解决。第一，MRD转阴意味着真正的阴性吗？第二，MRD转阴的敏感度达到多少才是安全的？第三，MRD转阴维持多长时间后才能够停药？第四，高危MM患者MRD转阴后停药安全吗？上述问题都需临床进一步试验才能得出最后结论。但至少这代表未来的研究趋势，也许在若干年后，针对这些问题的研究相对完善，MRD转阴指导停药的意义才会发挥出来。
四、临床研究显示足剂量足疗程能够使患者生存获益。那么诊疗过程中如何提高骨髓瘤患者治疗依从性？
（1）MM治疗重在规范化：新诊断MM患者必须强调规范化治疗。我国新诊断年龄小于65岁MM患者的中位生存时间明显短于欧美国家MM患者，我个人认为这与很多适合auto-HSCT的MM患者未接受移植有关，所以这部分患者的中位生存期明显缩短。截止目前，auto-HSCT在新诊断年轻MM患者中地位仍然非常重要。经过移植前4～6个疗程含硼替佐米方案化疗续贯auto-HSCT继续维持治疗的整体治疗，我们医院MM患者的中位生存可达到96个月。
（2）不适合移植患者要进行8~9疗程治疗：对于不适合移植的MM患者，我们也应该强调规范化治疗，有效方案治疗至少8～9疗程后进入持续治疗。如果患者已获得疗效，此时一旦中断治疗，患者有可能复发、甚至反复复发，进而变成难治/复发的MM，这就会导致中位生存期明显缩短，药物选择更加艰难，延长生存期更加困难。
五、以您目前的用药经验来看，您认为国产硼替佐米的疗效如何？
国产硼替佐米昕泰安全、有效，能惠及更多的中国MM患者。
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