Science Advances:丹扬团队揭示疾病促进睡眠的神经环路机制

睡眠与免疫系统之间存在紧密的双向调节关系：睡眠不足引发免疫系统功能紊乱；相反，当机体受到免疫刺激后，动物往往会表现出睡眠时间延长。这种睡眠增加的现象被认为是机体在疾病或损伤期间帮助机体恢复和存活的适应性机制。动物实验发现切断迷走神经或抑制孤束核（NST）后可阻断免疫激活引起的睡眠增加。感染病原体或接触其特定成分（脂多糖，LPS）的动物，常表现出食欲减退、摄食量下降等疾病样症状。抑制NTS后显著阻断LPS引起的疾病样行为。

2025年12月12日深圳医学科学院神经调控与认知研究所丹扬资深研究员、姚园园特聘研究员作为共通讯作者在Science Advances杂志上发表文章揭示了疾病促进睡眠的神经环路机制。

1 NTS脑区疾病激活的神经元群调控非快速眼动睡眠

研究人员利用cFOS工具小鼠标记NTS脑区LPS激活的神经元群（称为LPS-TRAP神经元），化学遗传学慢性激活这类神经元群（即便不给与LPS刺激）显著增加非快速眼动睡眠的持续时间，减少觉醒时间。再次暴露LPS后可激活LPS-TRAP神经元，并增加非快速眼动睡眠的持续时间，化学遗传学慢性抑制LPS-TRAP神经元可减少非快速眼动睡眠的持续时间，表明NTS脑区LPS激活的神经元群调控非快速眼动睡眠。

已有研究表明绝大多数NTS脑区LPS激活的神经元表达垂体腺苷酸环化酶激活肽1(Adcyap1)。腹腔注射苯肾上腺素可激活NTS神经元，其中约一半神经元表达可卡因-苯丙胺调节转录肽（CART），且该激活作用具有促进睡眠的作用。然而，在LPS激活的NTS神经元中，仅有约25%表达CART。慢性激活NTS脑区Adcyap1阳性神经元后可促进非快速眼动睡眠，抑制这类神经元群可阻断LPS诱导的非快速眼动睡眠增加作用。

图1、NTS脑区疾病激活的神经元群调控非快速眼动睡眠

2 LPS刺激通过NTS→PB神经环路增强非快速眼动睡眠

顺行病毒示踪实验发现NTS脑区Adcyap1阳性神经元主要投射到腹外侧中脑导水管周围灰质（vlPAG）、丘脑室旁核（PVT）、臂旁核( PB)。激活NTS→PB环路可显著增加非快速眼动睡眠持续时间并减少觉醒时间，而激活NTS→PVT或NTS→vlPAG环路则未对非快速眼动睡眠产生明显影响。利用cFOS工具小鼠标记PB脑区LPS激活的神经元群，再次人工激活这类神经元群可促进睡眠。

图2、LPS刺激通过NTS→PB神经环路增强非快速眼动睡眠

3 LPS激活的NTS和PB神经元抑制下游脑区NE释放

LPS可通过去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）和乙酰胆碱（ACh）促进觉醒。研究人员通过光纤成像系统结合NE荧光探针发现光激活蓝斑核神经元后可引起NE释放，但在腹腔注射LPS后可阻断NE的释放。光纤钙成像发现光激活蓝斑核神经元后引起钙离子活性降低，LPS可阻断这种增加，提示LPS可通过抑制蓝斑核神经元减少NE的释放。光纤成像系统结合多巴胺荧光探针观察，发现LPS不影响VTA脑区多巴胺的释放；同样，利用乙酰胆碱荧光探针检测也显示LPS对前额叶皮层ACh的释放无显著影响。

进一步实验发现光激活蓝斑核神经元后可引起NE释放，但慢性激活后可阻断NE的释放。慢性激活PB脑区LPS激活的神经元群也可阻断NE的释放。

图3、LPS激活的NTS和PB神经元抑制下游脑区NE释放

总结：

本文揭示疾病样行为促进睡眠的机制：LPS刺激通过激活NTS和PB的特定神经元，特异性抑制蓝斑核NE释放，抑制觉醒，促进睡眠。

【参考文献】

Darmohray et al., Sci. Adv. 11, eady0245 (2025)，Brainstem circuit for sickness-induced sleep