雄激素性脱发相关靶点研究进展

2022-03-30 皮肤新前沿 海龙话皮

近年来,脱发人群占比越来越大,主要分为瘢痕性脱发和非瘢痕性脱发,其中雄激素性脱发(androgenetic alopecia, AGA)是最为常见的一种脱发类型。

近年来,脱发人群占比越来越大,主要分为瘢痕性脱发和非瘢痕性脱发,其中雄激素性脱发(androgenetic alopecia, AGA)是最为常见的一种脱发类型,为非瘢痕性脱发,分为男性型AGA与女性型AGA。男性型AGA常表现为沿头皮顶点和双颞发际线变细,枕部头皮相对保留,呈现出“马蹄铁”型,但也可能表现为额部发际线后退;女性型AGA相较于男性AGA,发病迟、病程轻且不易察觉。

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 一、AGA的发病机制 

AGA的发病机制十分复杂,是由多因素、多基因所调控的。目前普遍认为AGA发生的主要原因一是由于雄激素受体(androgen receptor, AR)的过表达使得头皮毛囊对于雄激素异常敏感所致;二是由于Ⅱ型5α-还原酶活性增加,导致雄激素二氢睾酮(dihydrotestosterone, DHT)增加,DHT与AR结合后发挥生物学功能,从而使得毛囊微小化甚至萎缩,引起脱发。

 

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目前治疗AGA常用的药物如非那雄胺就是通过抑制Ⅱ型5α-还原酶的活性达到治疗脱发的目的。AGA是一种常染色体显性遗传性疾病,在很大程度上由遗传因素决定,存在着复杂的遗传机制。Heilmann等研究表明,人染色体上的8个不同基因组位点的单核苷酸多态性与AGA发育相关, 并确定了染色体2q35、3q25.1、5q33.3和12p12.1上AGA的4个全基因组显著关联位点,并表明Wnt信号通路参与了AGA的遗传进程。

由此可见,大部分AGA与家族遗传相关。此外,一些其他途径,如转化生长因-β(transforming growth factor-β, TGF-β)/激活素/骨形态发生蛋白(bone morphogenetic proteins, BMPs)信号通路、Shh/胶质瘤相关癌基因同源基因(glioma- associated hemolog)信号通路蛋白激酶ERK通路、前列腺素(prostaglandin, PG)途径、氧化应激等都被证实有参与到AGA的发病进程中。

 二、相关靶点及其药物进展 

随着AGA越来越普遍,治疗AGA的药物也在不断研发,但目前被美国FDA批准治疗AGA的药物只有非那雄胺与米诺地尔。对于AGA的药物研究策略主要集中在开发针对单个或多个靶点作用的药物。不同的靶点存在不同的策略性药物,部分拮抗剂、促进剂在治疗AGA中表现良好。

1.Ⅱ型5α-还原酶 

睾酮为机体内主要的雄激素,在5α-还原酶的作用下能够还原为DHT,而DHT与AR结合后导致AGA的发生。人体内的5α-还原酶分为3种,其中Ⅱ型5α-还原酶广泛分布于前列腺、毛囊内(外毛根鞘最内层)和毛囊周围组织当中,与AGA最为相关。许多药物都是通过抑制5α-还原酶的作用达到治疗脱发的目的。有研究表明,抗5α-还原酶活性的植物和物质也能够促进毛发的生长,如杨梅树皮、白雪松种子、绿茶中的表没食子儿茶素没食子酸酯(epigalloeatechingallate, EGCG)等。

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那雄胺为美国FDA批准的治疗AGA药物之一,是一种特异性的Ⅱ型5α-还原酶抑制剂,能够竞争性的抑制Ⅱ型5α-还原酶的活性。通过降低Ⅱ型5α-还原酶的活性来降低DHT的表达量,可以显著改善脱发,同时也用于治疗前列腺增生病。其副作用主要是会引起男性的性功能障碍,包括勃起功能障碍、射精量减少、性欲下降以及男性乳房发育症。DHT减少是导致这些症状的部分原因,但额外的睾酮向雌二醇的转化也会导致上述副作用。在停止使用非那雄胺之后,治疗效果会发生逆转,停药几年后副作用也会逐渐减少。

度他雄胺为非那雄胺的类似物,也是第2代5α-还原酶抑制剂,能够抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α-还原酶,与非那雄胺相比,度他雄胺在增加头发数量、改善毛囊微小化方面优于非那雄胺,在副作用方面表现相似,同样是出现性功能障碍。

2.AR 

在治疗AGA的历程中,AR一直是人们关注的热点,也是新药研发最具开创性和实用性的靶点。随着对AR研究的深入,涌现了许多创新型的小分子药物,部分药物也已经进入临床试验阶段。有研究发现部分AGA患者体内雄激素水平正常,但AR的表达增加,对雄激素更加敏感同样导致了脱发现象的发生,故开发AR抑制剂也成为治疗AGA的策略之一。通过AR这一靶点治疗AGA主要是通过药物竞争与AR结合,降低AR对雄激素的敏感性,达到治疗脱发的目的。

螺内酯,是一种非甾体类抗雄激素药物,主要用于治疗女性AGA。其能够与皮肤中的DHT竞争AR,减少DHT和AR的结合。在服用螺内酯时必须避孕,因为存在男性胎儿女性化的风险。 

醋酸环丙孕酮,一种雄激素竞争性拮抗剂,同样是用于治疗女性雄激素性疾病,如痤疮、脂溢性皮炎、轻度多毛症和AGA。醋酸环丙孕酮最明显的副作用是血栓栓塞、乳房胀痛、头痛、恶心,但会随着治疗时间的延长而减少。针对AR这一靶点,目前还发现其他多种化合物对其起到抑制作用,有望成为新药研发的起始点。

CB0301,一种新型的局部抗雄激素药物,不会引起全身的不良反应,是由加拿大Cassiopea公司所研发的药物,其有效率约是氟他胺的3倍,非那雄胺的2倍,活性与醋酸环丙孕酮大致相当。2020年,含有1.0%CB0301的药物Winlevi获得美国FDA批准治疗痤疮,而7.5%CB0301(药物名称为Breezula)治疗AGA的三期临床试验却因为新冠病毒疫情的影响延期。 

FOL-005,是瑞典Follicum制药公司开发的一种内源性骨桥蛋白,其既能在需要的时候抑制多毛症的毛发生长,也能在生发时促进头发的生长。2018年的一项临床研究显示,最高剂量受试者的毛囊数量显著增加了11%,临床治疗效果较好;Follicum制药公司在2021年1月已完成二期临床试验,在修正数据的情况下考虑该药物不再适用于治疗脱发而停止后续研发与临床试验。

KX-826与GT20029,是苏州开拓药业旗下自主研发药物,2021年11月分别获得美国FDA批准开展Ⅲ期和Ⅰ期临床实验。KX-826(福瑞他恩),属于AR拮抗剂,作用机制与CB0301相同。GT20029小分子属于一种靶向降解蛋白嵌合体,作用机制为将AR蛋白与E3泛素连接酶结合,当AR蛋白被泛素标记后会被泛素蛋白酶途径降解,以达到抑制AR与雄激素结合的作用。据悉,GT20029为局部外用,可减轻或避免出现口服AR抑制剂的副作用。 

除此之外,还有一些其他药物,如RU58841、氟他胺、氟罗地尔等抗雄激素药物对AGA治疗也有一定的疗效。

3.PG 

PG为脂肪类激素,其基本结构是前列腺烷酸。PG的合成会经历一系列的过程,首先是花生四烯酸在环氧化酶的作用下合成PG中间产物,然后再经下游的前列腺素合成酶生成各种有活性的PG。

2012年,George等发现,与正常头皮相比,AGA区域的前列腺素D2(prostaglandin D2, PGD2)与前列腺素D2合成酶(prostaglandin D synthase,PTGDS)在mRNA水平和蛋白水平都有升高;在小鼠中过表达PGD2,发现小鼠出现了脱发、毛囊缩小、皮脂腺增生,这些与人类的AGA相似症状,表明了PGD2对于头发的生长有抑制作用。PGD2也成为了治疗AGA的潜在靶点之一。 

西替利嗪,是一种抗过敏药,是第二代H1抗组胺药,主要用于治疗季节性或常年性过敏性鼻炎、由过敏原引起的荨麻疹及皮肤瘙痒。2018年,Rossi等首次采用西替利嗪治疗AGA患者,对 67例AGA患者采用1%西替利嗪乳膏治疗6个月,发现西替利嗪显著增加了头发的密度以及末端毛发的直径和密度,且毒性低,副作用小,相较于非那雄胺等副作用大的药物具有一定优势。

除了发现的PGD2可作为靶点治疗AGA之外,PG类似物也可做为正向调节的靶点治疗AGA。比马前列素是一种前列腺素F2α(prostaglandin F2α, PGF2α)类似物,其本来是美国FDA批准用于促进睫毛生长的药物,但近年来有研究指出其对女性AGA有良好的治疗效果。拉坦前列素也是一种PGF2α类似物,其本来是用于治疗青光眼,同时可显著改善睫毛的生长,但其关于治疗AGA的报道较少,2012 年,一项随机双盲安慰剂对照试验研究对16例轻度AGA患者持续应用 0.01%拉坦前列素24周,结果显示与对照相比,受试部位的毛发密度显著增加。

4.多靶点药物 

脱发的准确机制目前还尚不明确,所以目前除了针对单一靶点药物的研发,还有多靶点治疗的方法途径。多靶点治疗的药物和方法因其全面的治疗效果,低副作用的特点已成为脱发治疗的新方法,新手段。

米诺地尔就是治疗AGA多靶点药物当中经久不衰的药物。最初米诺地尔用于治疗高血压,后来发现其能够增加毛发的生长,经批准成为治疗AGA的药物之一,但米诺地尔的作用机制并不完全清晰,其能够扩张血管,扩大毛囊,延长生长期等,在治疗方面表现出了良好的效果。临床中主要使用含有米诺地尔2%和5%两种浓度的溶液,但在提高浓度的同时表现出了刺激性或者过敏性鼻炎等不良反应,有研究者对比了10%米诺地尔和5%米诺地尔溶液的治疗效果,发现5%米诺地尔的治疗效果略优,而10%米诺地尔刺激性更加明显。

 三、结语

当下新药研发的主要靶点集中在AR,针对AR开发的新药较多,采用策略丰富;Ⅱ型5α还原酶PG靶点药物种类均较少。但单一靶点药物存在一定局限性,特别是对于AGA机制尚不明确的疾病,因而多靶点药物的前景非常可观。未来针对单一靶点低副作用新药与多靶点药物疗法或成为治疗AGA的主流方法。

 

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参考文献:

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作者:共同作者

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