JAHA:超级增强子驱动的 Syndecan-4 调节缺氧性肺动脉高压中的细胞间相互作用

2024-11-09 刘少飞 MedSci原创 发表于上海

研究syndecan-4在PH中的表达调控机制,以及其在其他心血管疾病中的作用,也将为临床治疗提供更多的思路和选择。

背景 肺动脉高压(PH)是一种严重的肺部疾病,其特征是肺动脉血压持续升高,导致右心室肥厚和心力衰竭。PH的发病机制复杂,涉及多种细胞类型和信号通路的异常。肺动脉内皮细胞和肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)之间的相互作用在PH的病理生理过程中起着关键作用。揭示这些细胞间相互作用中涉及的促增殖基因对于改善PH的治疗效果至关重要。尽管越来越多的研究表明超级增强子(SEs)在病理和生理过程中起着关键作用,但PH中与SE相关的基因及其对PASMC增殖的影响在很大程度上尚未被探索。

方法与结果 为了深入研究PH中SE相关的基因及其对PASMC增殖的影响,我们采用了多种实验方法和技术。首先,我们使用5型腺病毒相关病毒(AAV5)干扰syndecan-4基因的表达,并构建了SU5416联合低氧-PH模型。通过染色质免疫沉淀测序分析(ChIP-seq)、染色质免疫沉淀定量聚合酶链反应(ChIP-qPCR)和生物信息学方法,我们确认早期生长反应1(EGR1)参与了调节PASMCs中syndecan-4相关的SE。随后,通过Western blot、共免疫沉淀和细胞共培养实验,我们阐明了syndecan-4及其潜在机制。

在此,我们鉴定了一个在低氧暴露的PASMCs中的新型SE相关基因,syndecan-4。Syndecan-4通过SE由EGR1转录驱动,在低氧PASMCs和PH患者的血浆中显著过表达。机制研究表明,syndecan-4通过与蛋白激酶Cα(PKCα)相互作用并调节其泛素化,诱导PASMC增殖。此外,syndecan-4在从低氧PASMCs分泌的外体中富集,随后运输并导致肺动脉内皮细胞功能障碍。通过5型腺病毒相关病毒治疗低氧中的syndecan-4抑制,减弱了体内肺动脉重塑和PH的发展。

结论 综上所述,我们的结果表明,由SE驱动的syndecan-4调节PASMCs和肺动脉内皮细胞之间的相互作用,并通过蛋白激酶Cα和外体途径促进血管重塑,从而为低氧PH的早期诊断和治疗提供了潜在靶点。这些发现不仅揭示了syndecan-4在PH发病机制中的关键作用,还为开发新的治疗策略提供了理论基础。未来的研究可以进一步探索syndecan-4在PH中的具体作用机制,以及如何通过调节syndecan-4的表达来改善PH患者的治疗效果。此外,研究syndecan-4在PH中的表达调控机制,以及其在其他心血管疾病中的作用,也将为临床治疗提供更多的思路和选择。

 

 

参考文献:

Wang X, Zhu X, Huang W, Wang Z, Mei J, Ou L, Chen Y, Ma C, Zhang L. Super-Enhancer-Driven Syndecan-4 Regulates Intercellular Communication in Hypoxic Pulmonary Hypertension. J Am Heart Assoc. 2024 Nov 5;13(21):e036757. doi: 10.1161/JAHA.124.036757. Epub 2024 Nov 4. PMID: 39494580.

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