Respir Res :线粒体电子传递链功能障碍导致肺动脉高压的发病机制:多组学研究的见解

2025-02-03 刘少飞 MedSci原创 发表于上海

线粒体功能障碍在PAH的发生过程中扮演了重要角色,探索这一领域的分子机制将为PAH的早期诊断、治疗策略的制定以及疾病监测提供新的思路和方向。

背景:肺动脉高压(PAH)是一种进展性疾病,表现为肺动脉压力的升高,最终可能导致右心衰竭,严重时可危及生命。PAH的病理机制复杂,涉及多种因素的相互作用,包括血管内皮功能障碍、炎症反应、血管平滑肌细胞的增生等,最终导致肺血管的重塑。尽管近年来在PAH的早期诊断和治疗方面取得了一些进展,但由于其病理过程仍不完全清楚,目前对于PAH的治疗仍然有限,患者的预后依然较差。近年来,越来越多的研究表明,线粒体功能障碍在PAH的发生和发展中起着重要作用。然而,具体的线粒体功能改变如何促进PAH的病理进程尚未得到完全阐明。因此,深入探索线粒体在PAH中的角色,对于理解PAH的病理机制并开发新的治疗方案至关重要。

方法:为了进一步探讨线粒体功能障碍与PAH之间的关系,我们整合了来自基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus, GEO)的三个微阵列数据集,包含222个肺组织样本,其中164个为PAH患者的样本,58个为健康对照组样本。我们首先进行了差异表达分析,筛选出PAH和对照组之间的关键差异表达基因,并通过功能富集分析探讨了这些基因的潜在生物学功能。接着,使用机器学习方法识别了与线粒体相关的关键信号通路,帮助我们进一步理解线粒体在PAH中的作用。同时,我们收集了临床样本中的肺组织,并对其进行转录组学和代谢组学分析。通过京都基因和基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG)对共享通路进行分析,并使用典型相关分析(Canonical Correlation Analysis, CCA)评估基因和代谢物之间的关系。

结果:在GEO数据集中,涉及线粒体的多个信号通路在PAH样本中显著富集,尤其是线粒体氧化磷酸化系统中的电子传递链(ETC)。通过深入分析,我们发现,细胞色素c到氧的电子传递过程是线粒体功能的一个关键环节,该过程在PAH样本中显著下调。电子传递链的功能异常可能是导致PAH病理变化的重要原因。临床样本的转录组学分析进一步揭示了与线粒体功能相关的14个差异表达基因,这些基因的表达变化可能直接影响线粒体的正常功能,进而加重PAH的发生和发展。此外,通过代谢组学分析,我们发现PAH样本中存在三种差异代谢物:3-苯基乳酸和ADP水平升高,而柠檬酸的浓度显著降低。进一步的分析表明,这些代谢物与某些线粒体相关基因密切相关,包括KIT、OTC、CAMK2A和CHRNA1等。

讨论:线粒体在细胞能量代谢和细胞生理功能中起着核心作用,线粒体功能的异常往往是多种疾病,包括PAH的发生和进展的关键因素。我们的研究发现,PAH患者的肺组织中,线粒体电子传递链的功能显著下调,尤其是细胞色素c到氧的电子传递过程。这一发现表明,线粒体的能量生成和氧化磷酸化过程受到干扰,可能导致细胞能量的缺乏,进而影响肺血管的结构和功能。此外,柠檬酸循环的失调也可能在PAH的发展中发挥重要作用,因为柠檬酸循环不仅参与能量代谢,还与细胞的抗氧化功能、免疫反应等密切相关。

代谢组学分析中发现的3-苯基乳酸的升高和柠檬酸的降低,进一步支持了线粒体功能障碍与PAH密切相关。3-苯基乳酸是一种重要的代谢物,它的升高可能与代谢过程中的能量不足、乳酸堆积等因素有关。这一结果提示3-苯基乳酸可能作为PAH的新型生物标志物,有助于PAH的早期诊断和临床监测。

结论:本研究的结果表明,线粒体电子传递链中细胞色素c到氧的电子传递下调以及柠檬酸循环稳态的破坏可能是PAH发病机制的关键环节。特别是,3-苯基乳酸作为一种新的代谢物,可能成为PAH的潜在诊断生物标志物。这些发现不仅为我们理解PAH的病理机制提供了新的视角,也为开发新的治疗策略和诊断方法提供了理论依据。未来的研究可以进一步探讨如何通过调节线粒体功能或代谢物水平来缓解PAH的病理变化,为PAH患者提供更加有效的治疗手段。

总之,线粒体功能障碍在PAH的发生过程中扮演了重要角色,探索这一领域的分子机制将为PAH的早期诊断、治疗策略的制定以及疾病监测提供新的思路和方向。

 

参考文献:Zhang X, Li J, Fu M, Geng X, Hu J, Tang KJ, Chen P, Zou J, Liu X, Zeng B. Dysfunction in mitochondrial electron transport chain drives the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension: insights from a multi-omics investigation. Respir Res. 2025 Jan 20;26(1):29. doi: 10.1186/s12931-025-03099-8. PMID: 39833797; PMCID: PMC11749457.

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