线粒体自噬在脓毒症器官损伤中的研究进展

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【综述】

脓毒症是一种因宿主对感染反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。研究表明，脓毒症病残率和病死率在不同地区差异很大，其相关死亡病例约占全球死亡病例总数的20%，脓毒症仍是全球健康损失的主要原因。线粒体在三磷酸腺苷（adenosine 5'‑triphosphate, ATP）的产生、各种分解代谢和合成代谢调节以及细胞钙和氧化还原稳态维持中起关键作用，还能通过协调信号级联调节细胞生存和细胞死亡途径。线粒体功能障碍在脓毒症诱导的器官衰竭中发挥重要作用。作为一种细胞适应机制，线粒体自噬在脓毒症中是线粒体质量控制的一部分，能够清除受损线粒体，对脓毒症器官损伤产生保护作用。本文就线粒体自噬在脓毒症中的作用进行综述。

1 自噬与线粒体自噬

自噬是细胞对胞内多种成分的降解过程，选择性自噬可降解特定目标，如受损的细胞器、聚集的蛋白质和入侵的细菌，在细胞质量控制方面发挥重要作用。异常的选择性自噬与人类疾病相关，包括神经退行性疾病和感染。线粒体自噬作为自噬的特化形式，特异性靶向受损或功能障碍的线粒体，主要通过泛素依赖途径和非泛素依赖途径来完成。在正常情况下，磷酸酶张力蛋白同源物诱导的假定激酶1（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten‑induced putative kinase 1, PINK1）通过内膜移位酶‑外膜移位酶复合物进入线粒体并被降解。当线粒体膜电位丢失时，PINK1无法进入线粒体，积聚在线粒体外膜并磷酸化泛素，从而招募并激活帕金森蛋白（Parkin）。PINK1还能磷酸化Parkin，激活的Parkin泛素化线粒体外膜蛋白。PINK1/Parkin产生的磷酸泛素链与线粒体自噬受体结合，启动线粒体自噬。线粒体自噬受体包括视神经蛋白（optineurin, OPTN）、隔离体1、人类T细胞白血病病毒Ⅰ型结合蛋白1、钙结合和卷曲螺旋结构域、线粒体融合蛋白1和线粒体融合蛋白2，这些受体通过与自噬小体上的微管相关蛋白1轻链3（microtubule‑associated protein 1 light chain 3, LC3）相互作用介导线粒体自噬。PINK1‑Parkin非依赖性线粒体自噬由B淋巴细胞瘤‑2/腺病毒E1B相互作用蛋白3和含FUN14结构域蛋白1（FUN14 domain‑containing protein 1, FUNDC1）等线粒体自噬受体蛋白介导，它们独立于泛素与LC3相互作用，随后形成自噬溶酶体降解受损的线粒体。

2 脓毒症与线粒体自噬

有研究表明，脓毒症患者中线粒体自噬活性相较健康人群普遍下调。核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3（nucleotide‑binding domain leucine‑rich repeat and pyrin domain‑containing receptor 3, NLRP3）炎症小体是一种细胞质多蛋白复合物，可在病原体和内源性激活剂的作用下诱导炎症和细胞凋亡。自噬通过清除NLRP3炎症小体激活剂，减少炎症小体激活和炎症反应。大量研究表明，NLRP3炎症小体的异常激活在脓毒症的发生和发展过程中起着重要作用。Chen等研究发现，脓毒症患者核心线粒体自噬分子抗增殖蛋白1 （prohibitin1, PHB1）的表达与疾病严重程度呈负相关。用脂多糖（lipopolysaccharides, LPS）和ATP或LPS和尼日利亚菌刺激小鼠原代腹腔巨噬细胞，结果证明，PHB1表达的降低增强了NLRP3炎症小体的激活，同时增加巨噬细胞胞质中线粒体DNA（mitochondrial DNA, mtDNA）水平，提示线粒体自噬可能受到抑制；线粒体自噬抑制剂可以阻断这种激活，表明PHB1通过调节线粒体自噬抑制炎症小体激活，提示PHB1可能是脓毒症的干预靶点。白细胞介素（interleukin, IL）‑10是一种抗炎细胞因子，介导巨噬细胞代谢重编程。Ip等通过LPS刺激IL‑10缺陷的骨髓来源巨噬细胞证实，IL‑10通过抑制巨噬细胞中哺乳动物雷帕霉素靶点促进线粒体自噬，阻止功能障碍的线粒体积累，进一步控制细胞代谢，发挥抗炎作用。然而，Patoli等利用体外和体内实验证明，炎症反应早期巨噬细胞中的线粒体自噬受到抑制。在体外模型中，LPS/γ‑干扰素抑制巨噬细胞PINK1依赖的线粒体自噬，表现为线粒体活性氧（mitochondrial reactive oxygen species, mROS）产生和线粒体密度增加，进而促进巨噬细胞活化。在盲肠结扎穿孔（cecal ligation and puncture, CLP）脓毒症小鼠模型中，腹腔巨噬细胞被激活，有助于清除细菌并提高小鼠存活率。在机制上，LPS以信号转导子及转录激活子（signal transducer and activator of transcription, STAT）1依赖的方式抑制线粒体自噬。此外，血液中单核细胞线粒体自噬抑制是危重脓毒症患者的标志。上述研究表明，抑制线粒体自噬有助于激活髓系细胞并改善脓毒症预后。随着暴露于LPS/γ‑干扰素时间的增加，巨噬细胞中线粒体自噬被重新激活，以响应持续线粒体自噬抑制产生的有害影响。目前普遍认为，诱导线粒体自噬可预防脓毒症，其依据为线粒体功能的改变会导致过量mROS生成、mtDNA释放以及NLRP3炎症小体的激活。然而，巨噬细胞mROS的产生有助于细菌清除和宿主防御功能。

3 线粒体自噬在脓毒症器官损伤中的作用及潜在的调控策略

3.1　脑损伤

脓毒症相关性脑病（sepsis associated encephalopathy, SAE）是脓毒症的一种严重而常见的并发症，其症状从轻微的意识模糊到昏迷不等，与脓毒症患者的高病死率相关。线粒体自噬与SAE发生密切相关。Manfredini等通过CLP方法构建SAE大鼠模型，结果表明，大鼠海马和前额叶皮质在脓毒症后24 h、10 d均出现线粒体功能障碍。与对照组相比，脓毒症组大鼠的线粒体动力学变化和线粒体自噬在上述时间点未出现明显上调。结果表明，在线粒体功能受损的情况下，如果修复不足或不能上调线粒体自噬，就会导致受损线粒体的积累，影响能量底物的提供，最终导致细胞功能障碍。药物激活线粒体自噬能改善线粒体功能障碍和脓毒症大鼠的长期认知功能障碍。然而，Ding等证明CLP后24 h大鼠的脑微血管内皮细胞PINK1/Parkin介导的线粒体自噬上调以及NLRP3炎症小体激活；特定药物通过进一步上调PINK1/Parkin介导的线粒体自噬途径，有效抑制脑微血管内皮细胞NLRP3炎症小体的激活，并抑制IL‑1β向中枢神经系统释放，缓解脓毒症后中枢神经炎症和认知损害。总之，激活线粒体自噬有助于缓解SAE动物模型的认知功能障碍。线粒体自噬过度激活是否参与SAE的发生、发展有待进一步研究。

3.2　心脏损伤

脓毒症相关心肌病（sepsis‑induced cardiomyopathy, SIC）是脓毒症或脓毒症休克最严重的并发症之一，可发展为心肌收缩和舒张功能衰竭。线粒体占心肌细胞体积的1/3，在调节活性氧（reactive oxygen species, ROS）生成和ATP产生方面起到至关重要的作用，是维持心脏功能和心肌细胞存活的必要条件。近年研究表明，线粒体自噬的动态平衡异常可能是SIC的关键病理机制。Song等在LPS诱导的内毒素血症小鼠模型中发现，蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型1蛋白的异常上调通过STAT3去磷酸化抑制PINK1/Parkin通路表达，导致线粒体自噬功能受损并加重心脏功能障碍。而选择性药物抑制蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型1蛋白可显著缓解内毒素血症相关的心肌损伤。Wang等通过LPS处理的小鼠和心肌细胞实验证实，激活FUNDC1依赖性线粒体自噬可修复线粒体结构异常并恢复其功能，从而对脓毒症心肌损伤发挥保护作用。值得注意的是，当线粒体自噬受到抑制时，内源性线粒体未折叠蛋白反应可启动代偿机制以维持线粒体稳态。此外，m6A去甲基化酶通过促进B淋巴细胞瘤‑2/腺病毒E1B相互作用蛋白3介导的线粒体自噬通路，显著减轻线粒体功能障碍并抑制心肌细胞凋亡。然而，线粒体自噬的过度激活可能成为心肌损伤的驱动因素。Ji等通过腹腔注射大肠杆菌建立脓毒症小鼠模型发现，醛脱氢酶2的激活或过表达可通过抑制PINK1/Parkin通路减轻心功能障碍和心肌细胞凋亡；相反，醛脱氢酶2抑制则会上调线粒体自噬并加剧心肌损伤。这一现象提示，在脓毒症相关氧化应激状态下，PINK1/Parkin通路可能从适应性保护机制转变为病理性过度激活，最终触发心肌细胞死亡。上述研究共同表明，线粒体自噬在SIC中具有双向调节特性。

3.3　肺损伤

脓毒症是引起急性肺损伤（acute lung injury, ALI）/急性呼吸窘迫综合征的主要原因，其病理过程与线粒体功能障碍密切相关。有研究表明，线粒体自噬通过选择性清除受损线粒体、抑制ROS产生和维持肺泡上皮细胞稳态，在脓毒症肺损伤中发挥关键保护作用。Chen等基于LPS诱导RAW 264.7巨噬细胞建立炎症的体外模型、CLP诱导的ALI小鼠体内模型研究结果显示，LPS和CLP可激活PINK1/Parkin通路依赖性线粒体自噬，从而减轻线粒体膜电位崩溃和肺泡屏障破坏。进一步研究发现，氢气通过增强PINK1/Parkin通路介导的线粒体自噬，显著降低肺组织炎症因子水平并改善线粒体功能障碍，为脓毒症肺保护提供了新策略。此外，组蛋白去乙酰化酶3缺陷加重了线粒体自噬受损，促进mROS产生和mtDNA释放，通过激活NLRP3炎症小体，导致肺内皮细胞焦亡。值得注意的是，Ling等在CLP诱导的ALI模型中发现，OPTN依赖性线粒体自噬被过度激活，表现为LC3‑Ⅱ/LC3‑Ⅰ比值升高，OPTN与线粒体外膜转位酶20表达下调。这种异常激活导致线粒体过度清除，加剧肺血管内皮细胞凋亡和中性粒细胞浸润。褪黑素预处理通过抑制STAT3磷酸化，逆转OPTN介导的线粒体自噬失控，进而减少肺组织血管渗漏和促炎介质释放，对脓毒症诱导的ALI发挥保护作用。

3.4　肾损伤

脓毒症是重症监护治疗病房中脓毒症相关急性肾损伤（sepsis‑associated acute kidney injury, SA‑AKI）的主要原因，约占所有急性肾损伤事件的一半。Liu等通过构建CLP诱导的脓毒症小鼠模型发现，线粒体自噬在SA‑AKI早期增强，在SA‑AKI后期则伴随PINK1、Parkin蛋白水平下降，线粒体自噬受到抑制。这可能与NLRP3激活的胱天蛋白酶家族蛋白对Parkin的裂解有关，提示线粒体自噬在SA‑AKI的不同阶段有不同变化。另有研究表明，成纤维网状细胞来源的外泌体通过促进PINK1/Parkin介导的线粒体自噬抑制NLRP3炎症小体激活，改善SA‑AKI。Wan等利用LPS诱导的肾小管上皮细胞和LPS或CLP处理的小鼠构建体外和体内模型证明，PINK1或Parkin的缺乏能够抑制线粒体自噬，进而加重LPS或CLP诱导的SA‑AKI。体外实验表明，PINK1或Parkin的缺乏可以减少自噬受体OPTN向受损线粒体的转移，而沉默OPTN则抑制了LPS诱导的线粒体自噬。总之，PINK1/Parkin/OPTN途径介导的线粒体自噬可能是预防和治疗SA‑AKI 的一个有前景的靶点。

3.5　肝损伤

脓毒症诱发的肝功能障碍和急性肝损伤与患者不良预后相关。线粒体自噬也参与脓毒性肝损伤的发病机制。先天性免疫反应在脓毒症病理生理学中起关键作用，受损线粒体可通过环鸟苷酸‑腺苷酸合成酶‑干扰素基因刺激器途径调节先天性免疫反应。Liu等通过体内和体外实验表明，LPS预处理的骨髓间充质干细胞来源的外泌体，通过增强PINK1/Parkin介导的线粒体自噬和抑制mtDNA释放到细胞质来抑制巨噬细胞干扰素基因刺激因子信号，减轻炎症反应并缓解脓毒症肝损伤。降低自噬相关基因2表达后，骨髓间充质干细胞来源的外泌体减轻了对脓毒症肝损伤的保护作用。另有研究发现，在CLP构建的小鼠脓毒症模型中，线粒体自噬增加。氢气吸入可通过增加FUNDC1依赖的线粒体自噬改善脓毒症诱导的肝损伤。FUNDC1抑制剂可有效逆转氢气对脓毒症肝损伤的保护作用。

4 展 望

在治疗和控制脓毒症诱导的器官功能障碍中，靶向线粒体自噬途径可能具有重要的治疗潜力。然而，线粒体自噬在脓毒症中的双向作用（保护或损伤）机制仍不明确。此外，现有研究多依赖啮齿类动物脓毒症模型，其病理生理学与人类存在显著差异，可能导致结论外推受限。因此，有必要开展更多临床试验，基于临床队列筛选线粒体自噬相关生物标记物，以期实现脓毒症器官损伤中线粒体自噬调控策略的临床转化。

国际麻醉学与复苏杂志,2026,47(1):86-90.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20250213‑01419