对抗乙肝癌变，不能再“单打独斗”了

01 前言

肝硬化是各种慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内血管增殖为特征的病理阶段，其病因包括病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病等等。

代偿期肝硬化(1.12亿例)患者死亡较一般人群高5倍，每年有4%~12%发展至失代偿期肝硬化(1100万例)，死亡较一般人群高10倍。失代偿期肝硬化可出现腹水、肝性脑病、肝硬化心肌病、食道静脉出血、门脉高压、自发性细菌性腹膜炎、肝肺综合征、肝肾综合征、腹壁侧支血管扩张、血小板减少症，缺铁性贫血等，每年有近200万人死于肝硬化，成为人类预期寿命延长的最大障碍，危害人体健康并给社会带来沉重的卫生经济负担。

肝纤维化是慢性乙型肝炎进展为肝硬化的必由之路，也是肝癌发生最重要危险因素。因此，阻断逆转肝纤维化是有效防止肝硬化和肝癌发生的重要策略。我国传统中医药抗肝纤维化具有独特的优势，但是由于缺乏严格规范的临床研究，导致高质量循证医学证据不足，使中医药阻断逆转肝硬化的参与度和认知度不够。

中医药是国之瑰宝，如何提升传统医学在复杂难治性疾病防治中的参与度和疗效认知度。随着现代中医学的不断发展，循证医学在传统医学诊断中的应用，使中医循证实践不断提升了诊疗过程的科学性和精准性，结合中医的辨证论治，运用循证医学原则选择最佳治疗方案，提高治疗效果，并利用循证医学方法对治疗效果进行科学评估，为患者提供更为精准的预后信息。

传统医学与循证医学结合的灵魂源于传承，守正传统医学的天人合一即治疗学需考虑整体平衡；以及将传统医学辨证施治和阴阳五行融入循证医学的科学方法评价体系，解决好中医药治疗方案的循证实践，并对中医实践中的证据进行质量评估，包括随机对照试验，系统评价等，以指导临床决策；充分发挥循证医学个体化治疗原则，中医可以更好地根据患者的具体情况调整治疗方案；并将传统医学融入多中心的中医循证医学研究，提高中医药临床研究的代表性，增强中医药循证结论的普适性。

源于《黄帝内经》和《伤寒论》将肝纤维化和肝硬化归属在“肋痛”，“积聚”和“癥瘕痺症”等，认为其基本证候病机为虚损生积、正虚血瘀。近年来形成了一系列抗肝纤维化的复方中成药，并广泛应用于临床，如复方鳖甲软肝片等。

02 复方中药逆转肝纤维化的新证据

杨永平教授团队在 “十二•五”“十三•五”国家科技重大专项的资助下，开展了双抗治疗(即复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦)阻断逆转慢性乙型肝炎明显肝纤维化的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究，以国际认同肝组织活检硬指标为标准，纳入 1000 例患者，采用国际公认的逆转肝硬化临床研究设计标准和肝纤维化评价体系，证实双抗治疗具有确切的逆转肝纤维化和肝硬化的作用，并成为首个具有高质量循证医学证据支持的中医药抗肝纤维化和肝硬化的临床研究成果(见图1)，为全球慢性肝病患者带来巨大希望，助力中医药走向世界。

图1 患者入组流程图

研究显示：在对1000例患者的意向性(ITT)分析中，双抗治疗组的纤维化逆转率(40%)明显高于恩替卡韦单药的对照组(31%)，在519名基线肝硬化患者的ITT分析中，联合治疗组的肝硬化逆转率(42%)明显高于对照组(30%)(见图2)。

图2 恩替卡韦联合软肝片组的纤维化逆转率

03 双抗治疗逆转肝硬化降低肝癌发生

从“十二·五”完成双盲72周治疗后，进入到“十三·五”开放性队列研究，结果发现经过双盲治疗72周的患者继续治疗5年后，双抗治疗的患者肝纤维化逆转率高达76.7％，后续随访研究结果显示，接受双抗治疗的患者，7年累积肝癌发生率和肝脏相关病死率分别为4.7％和0.2％ ，明显低于仅接受恩替卡韦治疗组的9.3％和2.2％ ，分别降低了51.1％和89.9％ ，相关研究发表在国际肝胆病领域顶级期刊 Journal of Hepatology 杂志上，获得世界范围内广泛认可(见图3)。

图3 第 1年， 3年， 5年和 7年肝癌的累计发生率及肝病相关死亡率

04 前沿与展望

中医药抗肝纤维化取得突破的同时，西医也在肝纤维化治疗中不断探索进取，开发形成了多种药物，如羟尼酮、氟非尼酮等，但是目前还未有真正走向临床的成果。化学药和生物药物开发多是基于单分子、单靶标的逻辑思维，这种思维模式对解决部分成因机制较为单纯的疾病是有效的，但是在解决肝纤维化等成因复杂性疾病时面临极大局限性。

中药主要通过其复杂成分之间的多靶点协同效应发挥作用，因此中医药在治疗肝纤维化等复杂成因相关疾病时独具特色和优势。同时我们也注意到，尽管双抗治疗能有效治疗肝纤维化，但肝硬化患者的转归具有巨大的异质性。杨永平教授团队正在通过单细胞测序、空间转录组等技术，进一步探索治疗靶点和优势人群，破解肝硬化患者转归异质性的生物密码，建立基于传承和循证医学阻逆肝硬化及减少肝癌发生的新治疗方案。