食管鳞癌治疗新突破！沈琳教授团队领衔SKYSCRAPER-08研究登刊《The Lancet Oncology》

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编者按

在不可切除的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的治疗格局中，抗PD-1免疫治疗联合化疗已成为一线标准方案。然而，绝大多数患者最终仍会出现疾病进展，后续治疗选择极为有限，总体预后依然严峻。如何在一线治疗中进一步优化免疫联合策略、突破现有疗效瓶颈，成为当前临床实践中的核心难题。

近期发表于《The Lancet Oncology》的SKYSCRAPER-08研究给出了新的视角：通过引入抗TIGIT单抗tiragolumab联合抗PD-L1单抗阿替利珠单抗及化疗，在未经治疗的不可切除食管鳞癌患者中实现了无进展生存期和总生存期的双重显著延长，且安全性可管理。这一结果为晚期食管鳞癌的一线治疗提供了全新的双检查点抑制联合方案，也为TIGIT靶点在该领域的应用提供了高级别循证医学证据。

食管癌是全球常见的恶性肿瘤之一，其中食管鳞状细胞癌（ESCC）是主要的病理类型。不可切除的局部晚期或转移性ESCC患者预后极差，五年生存率仅约5%。近年来，抗PD-1免疫治疗联合化疗已成为ESCC一线治疗的新标准，但疗效仍有较大提升空间。TIGIT是一种新型免疫检查点受体，可通过抑制免疫细胞功能促进肿瘤免疫逃逸。Tiragolumab是针对TIGIT的单克隆抗体，由于TIGIT通路与PD-1/PD-L1通路具有互补性，tiragolumab与抗PD-L1抗体阿替利珠单抗的双重阻断有望协同克服免疫抑制并增强抗肿瘤免疫应答。在此背景下，研究者开展了SKYSCRAPER-08研究，旨在评估在化疗基础上联合tiragolumab和阿替利珠单抗一线治疗不可切除ESCC的疗效与安全性。

SKYSCRAPER-08是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，在中国大陆、韩国、泰国、台湾、香港的67个中心开展。2020年10月30日至2021年11月30日期间，共纳入461例未经治疗、不可切除的局部晚期、不可切除复发或转移性ESCC成人患者，其中男性406例（88%），女性55例（12%），全部为亚洲患者。患者按1:1随机分配至试验组（229例）或对照组（232例）。试验组接受tiragolumab 600 mg联合阿替利珠单抗1200 mg及化疗（紫杉醇175 mg/m²联合顺铂60-80 mg/m²），对照组接受安慰剂联合相同方案的化疗，均为静脉输注，21天为一个周期，共6个周期。主要终点为独立评审委员会评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），在意向治疗人群中进行分析。分层因素包括ECOG体能状态评分、既往根治性治疗史和PD-L1表达状态。

· 研究结果 ·

数据截止至2022年6月15日（中位随访12.6个月），在PFS方面，试验组的mPFS为6.2个月（95%置信区间5.7-7.2），对照组为5.4个月（4.4-5.5），风险比为0.56（0.45-0.70），P值小于0.0001，疾病进展或死亡风险降低44%；试验组12个月PFS率为24.0%，对照组为6.1%。

在OS方面，数据截止至2023年2月13日，试验组的mOS为15.7个月（13.3-20.4），对照组为11.1个月（9.6-13.6），风险比为0.70（0.55-0.88），P值为0.0024，死亡风险降低30%；试验组12个月和18个月OS率分别为60.6%和47.2%，对照组分别为46.1%和33.8%。

次要疗效终点方面，独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）试验组为59.7%，对照组为45.5%；中位缓解持续时间（DOR）试验组为7.1个月，对照组为4.3个月。

亚组分析显示，无论PD-L1表达水平高低均观察到生存获益趋势，其中PD-L1高表达（≥10%）亚组获益更为稳健。

安全性方面，两组任意级别不良事件（AE）发生率相似；最常见的3-4级不良事件包括白细胞减少和中性粒细胞减少等；免疫介导不良事件在试验组有所增加但整体可控，未发现新的安全性信号。

对于不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌患者，一线应用tiragolumab联合阿替利珠单抗及化疗，相较于单纯化疗可显著改善无进展生存期和总生存期，且安全性可管理。

参考资料：Hsu CH, Lu Z, Gao S, Wang J, Sun JM, Liu T, Fan Q, Cai J, Ge F, Li S, Zhang L, Cha E, Allen S, Shen L. Tiragolumab plus atezolizumab and chemotherapy as first-line treatment for patients with unresectable oesophageal squamous cell carcinoma (SKYSCRAPER-08): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026 Jan;27(1):103-115. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00401-2. PMID: 41449142.