张凌宵/董明东/许志平Biomaterials：纳米铝佐剂抗原便利贴用于实体瘤“贴哪打哪”精准治疗

效应T细胞，通过识别肿瘤表面抗原来实现对肿瘤细胞的杀伤。然而，肿瘤往往通过突变或丢失表面标志性抗原，导致T细胞免疫攻击脱靶。同时，肿瘤形成了以酸中毒为代表的抑制性物化微环境，这进一步地限制了效应T细胞对肿瘤的浸润，并导致浸润肿瘤的效应T细胞在瘤内快速失活。

近期，丹麦奥胡斯大学张凌宵研究员/董明东教授和深圳湾实验室许志平教授团队，通过将模式抗原卵清蛋白（OVA）mRNA束缚在其原创的弱碱性纳米铝佐剂（NA）上，构建了一种肿瘤抗原“便利贴（MO@NAL）”。一方面，将该“便利贴”进行瘤内注射后，弱碱性NA能够持久地中和肿瘤酸性环境，为效应T细胞的募集和活性维持营造支持性微环境。另一方面，其携带的OVA mRNA能够促使肿瘤细胞表面表达OVA（贴便利贴），从而引导OVA特异性T细胞来靶向攻击标记了的肿瘤细胞，实现贴哪打哪的精准治疗。相关工作以“Artificially tagging tumors with nano-aluminum adjuvant-tethered antigen mRNA recruits and activates antigen-specific cytotoxic T cells for enhanced cancer immunotherapy”为题发表在Biomaterials上。

图1. MO@NAL对肿瘤进行“贴便利贴（标记OVA）”来引导OVA特异性T细胞精准清除被标记了的肿瘤细胞（贴哪打哪）。

【文章要点】

（1）弱碱性纳米铝佐剂是理想的肿瘤组织mRNA转染试剂

与商业化mRNA转染试剂如Lipofectamine™ Messenger MAX™ （仅用于细胞转染）和in vivo-jetRNA®+ （用于体内外转染）相比，本研究使用的纳米铝佐剂对mRNA转染效果较前者稍微逊色，但与后者相当。但该纳米铝佐剂具有其他mRNA转染试剂所不具备的抗酸性。这使其在瘤内转染mRNA的同时能够有效中和肿瘤组织的过量酸（图2），从而更有效地向瘤内募集T细胞并维持其活性（图3）。

图2. MO@NAL有效中和酸性肿瘤组织并促使OVA在肿瘤组织中高效表达。

图3. MO@NAL中和肿瘤组织酸性后有效删除免疫抑制性调节性T细胞，同时募集毒性T细胞至肿瘤组织并维持其活性。

（2）肿瘤标记OVA后能快速唤醒机体固有的免疫保护来清除肿瘤

人群通常接种的许多预防性疫苗，能够在机体内诱导有效的T细胞免疫应答，并形成免疫记忆。为了模拟这一情况，我们预先对小鼠接种OVA疫苗，在确认小鼠体内形成了OVA特异性的T细胞和抗体免疫应答后构建肿瘤模型。在这一情况下，通过瘤内注射MO@NAL来促使肿瘤表达OVA，能够快速唤醒机体固有的OVA特异性免疫应答，从而迅速清除被标记了的肿瘤细胞，有效抑制早期和中晚期实体瘤的进展（图4）。

图4. 在预先接种了OVA疫苗的荷瘤小鼠瘤内注射MO@NAL，能够快速唤醒机体固有的OVA特异性免疫应答来抑制实体瘤进展。

（3）肿瘤标记OVA后能快速引导机体获得的抗原特异性T细胞来清除肿瘤

为了模拟肿瘤患者在未接种相关预防性疫苗的情况，我们在对未接种OVA疫苗的肿瘤小鼠进行瘤内注射MO@NAL（贴便利贴）的同时，通过给小鼠接种治疗性OVA疫苗或回输OVA特异性T细胞（OT-1），来进一步验证“贴哪打哪”这一策略的有效性。结果表明，在不具有OVA免疫记忆的荷瘤小鼠体内，结合OVA疫苗接种或OVA特异性T细胞回输，这一“贴哪打哪”策略同样能够引导这些OVA特异性T细胞来有效清除标记了OVA的肿瘤细胞（图5）。

图5. 在无OVA特异性免疫保护的小鼠体内，通过接种治疗性疫苗OVA或回输OVA特异性T细胞，瘤内注射MO@NAL的“贴哪打哪”策略同样能够有效抑制实体瘤进展。

【结论与展望】

由于本研究所使用的模式抗原可被任意抗原替换，因此OVA可被替换为任意的临床疫苗或CAR-T所针对的抗原。通过与这些临床制剂联用，本研究所提出的给肿瘤“贴哪打哪”的策略，将快速引导抗原特异性T细胞对标记了抗原的肿瘤细胞进行靶向清除，从而为实体瘤精准治疗提供可行的临床方案。

该研究得到了欧盟地平线计划（玛丽居里项目）、丹麦独立研究委员会、Villum基金会、国家自然科学基金和宁波市自然科学基金的支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2025.123085