林奇综合征患者结直肠癌风险因基因而异：MSH6/PMS2变异者发病率更低，内镜监测间隔或可延长

尽管已有大量研究表明，林奇综合征（LS）相关胚系致病性变异（gPV）携带者的结直肠癌（CRC）发病率存在差异，但关于制定个性化监测和治疗策略的数据仍较为有限。本研究的主要目的是评估能否基于不同的gPV（MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）为患者提供个性化医疗服务。此外，本研究还探讨了早期（T1期）结直肠癌患者共享医疗的预后情况。本研究为单中心回顾性分析，研究对象为携带MLH1、MSH2、MSH6或PMS2基因LS相关gPV的患者队列。收集了1978年1月至2024年2月期间的结肠监测数据。通过分析，确定不同基因变异类型患者在癌前病变和CRC发病率方面的差异，以及LS相关CRC治疗方式的差异。

在621名LS患者队列中，496名患者（其中MLH1基因变异133例、MSH2基因变异107例、MSH6基因变异180例、PMS2基因变异76例）被纳入本研究。分析结果显示，尽管监测间隔合理且腺瘤发病率较低，但携带MLH1或MSH2基因gPV的患者，其CRC发病率仍高于携带MSH6或PMS2基因gPV的患者。检测到的CRC病变大多为早期（T1期）CRC。T1期CRC的治疗方式差异显著：68%的病例未采用次全结肠切除术，且这些病例的复发率与采用次全结肠切除术的病例几乎相当。

在每两年一次的内镜监测下，携带MSH6或PMS2基因gPV的LS患者，其癌前病变检出率更高、CRC发病率更低。基于这一结果，本研究认为，或许可以延长此类患者的监测间隔。由于已检测到的T1期CRC治疗方式差异显著，但复发率几乎相当，因此在特定情况下，可考虑为LS患者采用侵入性更低的干预措施。

研究背景

林奇综合征（LS）是一种常染色体显性遗传癌症易感疾病，由四种错配修复（MMR）基因中任意一种发生胚系致病性变异（gPV）引起。据估计，每1946人中就有1人携带MLH1基因gPV，每2841人中1人携带MSH2基因gPV，每758人中1人携带MSH6基因gPV，每714人中1人携带PMS2基因gPV。携带任意一种MMR基因gPV的个体，患癌症的遗传风险会增加，尤其是早发性结直肠癌（CRC）和子宫内膜癌。不同gPV类型患者的CRC终生发病风险存在差异：携带MLH1或MSH2基因gPV的患者，CRC终生发病风险为40%-50%；而携带MSH6和PMS2基因gPV的患者，该风险为10%-20%。

为降低CRC发病率，所有LS患者均会接受内镜监测。自20世纪90年代中期发现首个与LS相关的基因突变以来，监测工作一直遵循相关指南进行规范。早些年，监测主要依据家族史和/或医生的专业意见。内镜监测的目的在于及时切除可能发展为CRC的癌前病变，并尽早发现CRC，从而为早期干预创造条件。目前，大多数指南建议无论突变类型如何，均应每两年进行一次结肠镜监测。尽管每两年一次的监测显著改善了LS患者的预后，但患者对及时进行结肠镜监测的依从性仍不理想。这很可能是因为患者认为结肠镜检查存在不适、耗时等障碍。多年来，癌前病变的检出率有所提高，部分原因是内镜检查时对目标病变的认知度提升，另一部分原因是内镜质量的进步。已知不同MMR基因gPV患者的CRC发病率和肿瘤生物学特征存在显著差异，因此有必要为特定患者群体制定侵入性更低、更具个性化的监测策略。已有少量数据支持延长携带MSH6和PMS2基因致病性变异患者的监测间隔——事实证明，这类患者的CRC累积发病率更低，这可能与他们独特的肿瘤生物学特征有关。

目前，关于LS患者的最佳治疗方案仍存在争议。荷兰现行指南建议，监测期间发现CRC的所有患者均应接受次全结肠切除术。而欧洲遗传性肿瘤小组（EHTG）和欧洲结直肠病学会（ESCP）最新发布的欧洲指南指出，鉴于携带MSH6和PMS2基因突变的患者CRC终生发病风险和异时性CRC发病风险相对较低，应考虑为这类患者采用保留肠道更多的治疗方式，如部分结肠切除术。在临床实践中，治疗方式多种多样，既包括部分结肠切除术，甚至还包括局部内镜切除术。采用局部内镜切除术的原因之一，可能是散发性早期（T1期）CRC的局部治疗越来越普遍。目前，对于LS患者T1期CRC的最佳治疗方式仍不明确，尤其是在局部治疗和手术干预之间如何选择，以及哪种方式的复发率最低等问题上。这种不确定性部分源于LS相关肿瘤与散发性CRC在生物学特征上存在差异。最近有研究报道，MLH1基因存在一种非腺瘤性通路，该通路可导致CRC的发生。目前尚不确定散发性T1期CRC的治疗方案是否可安全地应用于LS相关T1期CRC。

在过去5至10年间，已建立了两个重要的LS数据队列。其中一个队列来源于InSIGHT数据库，该数据库可根据特定基因变异情况评估癌症风险。此外，前瞻性林奇综合征数据库（PLSD）也于近期建立。该数据库包含约6000名LS携带者的监测数据，可按受影响基因、性别和年龄分类提供癌症发病率统计数据。这两个数据库的数据均由各医疗服务提供者自行上报，未对数据的准确性和完整性进行核查。此外，数据来源于多家医院，且通常每家医院的病例数量较少，这就可能导致（未知的）治疗方式差异。InSIGHT和PLSD数据库均未记录进展期肿瘤、第二原发和第三原发CRC以及治疗（方式差异）相关信息。明确与LS相关的特定gPV是否会导致进展期肿瘤和第二/第三原发CRC的检出率存在差异，并评估现有治疗方式，对于制定个性化监测和治疗策略具有重要的附加价值。

本单中心队列研究旨在评估携带不同MMR基因gPV的LS患者，在监测期间CRC及其癌前病变的发生情况和管理方式。本研究结果可能有助于完善风险分层、监测及治疗方案，最终为LS患者提供更具个性化的干预措施，改善患者预后。

研究结果

本研究共评估了632名LS患者的纳入资格，其中604名患者被确认携带任意一种MMR基因的gPV。在这604名患者中，108名患者符合排除标准，最终纳入496名LS患者，具体分组情况为：MLH1组133例、MSH2组107例、MSH6组180例、PMS2组76例（图1）。

图1

基线特征详见表1。携带MLH1或MSH2基因gPV的患者，其LS确诊年龄低于携带MSH6和PMS2基因gPV的患者：MLH1组和MSH2组患者的确诊年龄中位数分别为34岁和35岁，而MSH6组和PMS2组分别为41岁和48岁（p＜0.001）。从监测周期来看，MLH1组和MSH2组患者的监测周期（分别为10年和15年）长于MSH6组和PMS2组（分别为7年和6年）（p＜0.001）。此外，MLH1组和MSH2组患者接受的监测性结肠镜检查次数更多（均为8次），多于MSH6组（5次）和PMS2组（4次）（p＜0.001），且检查间隔时间更短（MLH1组和MSH2组平均间隔分别为1.7年和1.9年，MSH6组和PMS2组均为2.0年）（p=0.007）。在首次结肠镜检查中，MLH1组患者的CRC检出率（17%）显著高于MSH2组（8%）、MSH6组（5%）和PMS2组（7%）（p=0.004）；而各组在首次结肠镜检查中的癌前病变检出率无显著差异。

表1

携带MLH1或MSH2基因gPV的患者，其CRC终生累积发病率显著高于携带MSH6基因gPV的患者（p＜0.001；p=0.021；图2）。在MLH1组中，男性患者的CRC检出率（26%，16/61例）高于女性患者（8%，6/72例）。此外，携带MLH1基因gPV的患者，其CRC终生累积发病率显著高于携带PMS2基因gPV的患者（p=0.012）。从CRC终生风险来看，MLH1组和MSH2组患者的风险均高于MSH6组，HR分别为3.5（95%CI：1.8-6.7）和2.4（95%CI：1.2-4.9）；MLH1组患者的CRC终生风险也显著高于PMS2组（HR=3.4，95%CI：1.3-8.7）。

图2

在携带任意一种MMR基因gPV的LS患者中，有18名患者在监测周期外确诊了2次CRC。其中7例为同时性癌症（1例来自MLH1组、4例来自MSH2组、2例来自MSH6组）；11名患者的首次CRC确诊于20世纪80年代或90年代初，其LS相关gPV是在确诊第二次CRC后才被检出。在后续监测中，这些患者均未确诊第三次CRC。

在整个监测周期中，检出频率最高的癌前病变为非进展期腺瘤（占89%）。携带MSH6（96%）或PMS2（94%）基因gPV的患者，其非进展期腺瘤发病率显著高于携带MLH1（87%）或MSH2（84%）基因gPV的患者（p=0.001；表2）。监测期间，5%的LS患者确诊CRC；按基因突变类型分层后，MLH1组和MSH2组患者的CRC发病率更高（分别为8%和7%），而MSH6组和PMS2组仅为2%。大多数CRC位于结肠右侧（表2）。

表2

如表3所示，监测期间确诊的CRC中，大多数为T1期肿瘤（占52%），无T4期肿瘤；绝大多数CRC未出现淋巴结转移（85%）或远处转移（97%）。不同gPV组患者的CRC TNM分期无显著差异。在终生确诊T1期CRC的LS患者中，32%接受了次全结肠切除术，32%接受了部分结肠切除术，36%接受了局部治疗（表4）。在监测期间确诊T1期CRC且治疗方案偏离现行指南的患者中，有1名患者确诊了第二次癌症：该患者在基准结肠镜检查中确诊为T1期直肠癌，接受了低位前切除术治疗；12年后在升结肠部位确诊第二次CRC，未检出转移灶，通过右半结肠切除术成功切除肿瘤。在后续13年的随访中，该患者未确诊第三次CRC。

表3

表4

讨 论

已有大量研究表明，不同LS相关基因携带者的CRC发病率存在差异，但基于这些差异制定个性化监测和治疗策略的相关认知仍较为有限。因此，本观察性队列研究旨在分析携带不同LS相关gPV的患者，在监测期间CRC及其癌前病变的发生情况与管理方式差异。与现有认知一致，本研究发现携带MLH1或MSH2基因gPV的患者，其CRC终生发病风险高于携带MSH6基因gPV的患者，且男性风险高于女性。此外，本研究证实，携带MLH1或MSH2基因gPV的患者发生CRC时，常无可见癌前病变；而携带MSH6或PMS2基因gPV的患者，其可见癌前病变检出率显著更高。同时，本研究还观察到T1期CRC的治疗方式存在显著差异。

本研究具有多项优势。据研究者所知，本研究是目前样本量较大的单中心LS监测队列研究之一，且拥有完整的监测数据，报道了过去40年间携带四种不同LS相关gPV患者的CRC检出率。此外，除CRC发病率外，本研究还分析了癌前病变发病率、异时性CRC、所有CRC的TNM分期及治疗策略。与以往研究不同，本研究仅纳入经确诊携带LS相关gPV的患者，且所有参与者均在专业LS诊疗中心接受监测，该中心配备经验丰富的内镜医师。最后，为确保数据质量达到最佳水平，所有数据均经过双人核查，最大限度降低了信息偏倚风险。

对于InSIGHT、PLSD等大型数据库而言，它们在识别疾病模式方面具有重要价值，或许可用于构建预测模型。与本单中心队列相比，这些数据库纳入的LS携带者数量是本研究的10倍。然而，PLSD数据库存在多项局限性。首先，四种MMR基因的分布不均衡，携带MSH6和PMS2基因gPV的患者占比偏低，因此对这类患者的数据解读需谨慎。其次，这些大型数据库的数据来源于多家医院，每家医院纳入的LS携带者数量均远少于本研究队列。此外，InSIGHT和PLSD数据库的数据均由咨询专家上报，未经过双人核查，这可能引入选择偏倚和报告偏倚。最后，这些数据库未收录癌前病变及治疗方式差异相关数据。

本研究同样存在多项局限性。回顾性研究设计不可避免会导致数据缺失，但即便存在数据缺失，仍观察到显著的组间差异或趋势。其次，癌前病变和癌症的检出时间依赖于结肠镜检查的时间安排，这可能引入信息偏倚。此外，随着时间推移，影像质量不断提升，这可能导致当前接受监测的患者病变检出率高于既往接受监测的患者。不过，在本研究队列中，69%的LS患者在过去15年内接受过监测，这意味着大多数LS患者均使用最先进的内镜设备进行监测。尽管结肠镜检查时间安排和影像质量提升可能影响总体病变检出率，但由于所有患者均遵循相似的监测方案，预计这些局限性不会直接影响不同基因突变组间的病变检出比例。最后，单中心研究设计的局限性在于，其结果对全球更广泛LS人群的普适性可能存在争议。

研究已证实，LS患者每两年接受一次结肠镜监测至关重要——通过尽早检出CRC和癌前腺瘤，这种监测方式显著改善了携带任意一种MMR基因gPV的LS患者预后。然而，监测方案的有效性在很大程度上依赖于患者依从性，已有多项研究表明，LS患者对及时结肠镜监测的依从性并不理想。在Van Liere等人的一项研究中，57%的LS患者认为监测方案负担过重，10%的患者甚至考虑放弃监测。许多患者（60%）更倾向于侵入性更低的监测方式。因此，当前每两年一次的监测方案似乎会对患者生活质量产生负面影响，尤其对于某些LS相关gPV群体而言，或许根本无需每两年进行一次监测。

以往研究已表明，不同LS患者的CRC终生发病风险存在差异，其中携带MLH1或MSH2基因gPV的患者，其遗传性CRC风险最高。与之一致，本研究发现，MLH1基因gPV携带者在首次结肠镜检查中的CRC检出率，显著高于其他LS相关gPV群体（表1）。此外，在监测性结肠镜检查检出的病变中，MLH1和MSH2基因gPV携带者的CRC发病率高于MSH6和PMS2基因gPV携带者。与此同时，MLH1和MSH2基因gPV携带者的非进展期腺瘤发病率更低。这一发现与近期关于LS患者CRC发生通路的认知相符，该认知认为LS患者CRC发生存在三种不同通路。研究认为，MLH1和MSH2基因gPV携带者的CRC发生遵循更快的进展通路，结肠隐窝中存在错配修复缺陷的癌前病灶。对于MLH1基因gPV携带者，这些病灶可能位于黏膜层下方，因此容易被漏诊。由此可见，MLH1和MSH2基因gPV携带者的肿瘤生物学特征存在差异，不能将二者视为同一类群体。

本研究观察到，MLH1基因gPV携带者的CRC终生累积发病率高于MSH6和PMS2基因gPV携带者，MSH2基因gPV携带者的CRC终生累积发病率也高于MSH6基因gPV携带者（图2）。这些发现表明，鉴于MSH6和PMS2基因gPV携带者的CRC终生发病风险显著更低，且每两年一次的监测会对生活质量产生负面影响，或许可以安全延长这类患者的监测间隔。

本研究还分析了不同gPV群体的TNM分期差异，以及早期（T1期）CRC的相应治疗方式。正如每两年一次监测方案实施预期的那样，监测性结肠镜检查检出的CRC中，大多数为T1期CRC（52%），且无淋巴结转移（85%）和远处转移（97%）（表3）。在分析接受治疗的早期T1期CRC患者（样本量相对较小，n=25）时，研究者观察到手术或内镜治疗方式存在显著差异（表4）。在68%的病例中，临床医师未遵循现行指南建议——该指南推荐早期（T1期）CRC患者接受次全结肠切除术。侵入性更低的局部内镜治疗实施频率，高于现行国家指南推荐的切除术（36% vs. 32%），这一现象明确表明，临床医师更倾向于选择并信任局部治疗方式。鉴于内镜技术的显著进步以及局部治疗后患者功能预后的改善，近年来临床对微创干预方式的偏好不断增加也就不足为奇了。现行非LS相关CRC指南甚至已纳入针对T1期肿瘤的更多个性化治疗建议，在大多数情况下，内镜技术被认为优于手术切除。研究已明确，非LS相关T1期CRC的特定组织学风险因素（包括低分化、淋巴血管侵犯和高级别肿瘤出芽）是转移和复发的预测因素。在对非LS相关T1期CRC患者实施内镜切除后，是否存在这些组织学风险因素，可帮助判断是否需要进一步手术切除和/或制定合适的监测策略。有趣的是，在接受T1期CRC治疗的LS患者中，仅有1名患者在基准结肠镜检查检出CRC 12年后出现第二次CRC，这表明对LS相关T1期CRC患者采用侵入性更低的器官保留治疗，或许是一种可行的选择。尽管如此，由于局部治疗开展时间较晚，仍存在复发可能性，因此有必要对复发率进行长期评估。

研究者认为，未来研究应聚焦于为不同LS相关gPV群体制定更具个性化的监测间隔——鉴于MSH6和/或PMS2基因gPV携带者的CRC终生发病风险更低，或许可延长这类患者的监测间隔。关于T1期CRC的治疗策略，至关重要的一点是在更大规模患者队列中验证本研究结果，尤其要重点监测内镜治疗的长期预后。此外，探究现行非LS相关T1期CRC的组织学风险因素是否同样适用于LS相关T1期CRC，以及若适用，这些风险因素在不同LS相关gPV群体中是否存在差异，也具有重要意义。

综上所述，本项大型单中心分析显示，由MSH6或PMS2基因gPV导致的LS患者，其癌前病变检出率更高、CRC发病率更低，这表明或许可延长这类患者的监测间隔。此外，与每两年一次的监测方案预期一致，监测期间检出的CRC大多为无转移的T1期CRC。在T1期CRC治疗方面，本研究观察到治疗方式存在显著差异，但复发率几乎相当，这凸显了对LS患者采用侵入性更低的内镜干预方式的可行性。为进一步完善监测策略，有必要开展更多研究，探究延长MSH6和PMS2基因gPV导致的LS患者监测间隔的可行性。此外，评估不同治疗方式的长期预后，以及明确LS相关T1期CRC特有的组织学风险因素，是优化未来LS患者治疗方案的关键步骤。

参考文献：

Kuipers RN, Burggraaff MF, Maas MH, van der Biessen-van Beek DT, van Kouwen MC, Bisseling TM. Endoscopic surveillance for colorectal cancer and its precursor lesions in Lynch syndrome; time for some policy shifts?. Hered Cancer Clin Pract. 2025;23(1):13. Published 2025 Apr 16. doi:10.1186/s13053-025-00312-z