Intens Care Med：ICU细菌真菌感染管理的全新概念

浙江省苍南县人民医院重症医学科  梁艳译

由于全球变暖、抗生素耐药增加以及人口迁移模式等多种因素的影响，全球感染状况也正在悄悄地发生变化。在欧洲，由于大量来自中东、非洲和其它地方的难民涌入，带来了多重耐药的结核菌和多重耐药的革兰氏阴性菌，包括鲍曼不动杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。在南欧和东欧，大肠埃希氏菌对广谱头孢菌素的耐药率最高（高达38.1％），而耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌也越来越常见（希腊为59.4％，意大利为34.3％，罗马尼亚为20.5％，而其它欧盟国家则少于2%）。有报道，在葡萄牙、希腊、意大利、塞浦路斯、罗马尼亚和保加利亚，分离到的鲍曼不动杆菌菌株中超过50％菌株耐碳青霉烯类抗生素。一项系统性回顾对不恰当的经验性抗生素治疗的影响进行了评估，强调了充分认识越来越多的多重耐药菌感染的临床重要性。多协变量分析表明，多重耐药菌-尤其是不动杆菌属的流行，在近年的研究中发现是与不恰当的经验性抗生素治疗有关。多重耐药菌的发生率与患者死亡率独立相关，而多重耐药菌的患病率则与不恰当的经验性抗生素治疗相关。

在危重病人中，因多重耐药菌引起感染的流行正在迅速发展。迫切需要一些临床研究来提高我们对这些感染模式变化的认识。最近一篇文章总结了由欧洲重症监护医学会（ESICM）和欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）组织的圆桌会议的讨论，强调了多重耐药病原体管理中的优先事项，确定了迫切需要更多研究的领域，并提出了目前应该实施的一些建议。完美的抗生素使用还是一个不确定的领域，还需要进行更多的研究，以便更好地了解抗生素剂量的优化、疗程、联合治疗的应用、雾化抗生素的使用和快速诊断的整合，从而指导治疗的进行。实验室技术方面的新进展，可以快速识别感染的病原体并进行抗生素药敏试验，从而指导经验性选择的抗感染方案进行微调，促进抗生素的降级避免不必要的广谱抗生素使用，并支持感染控制决策。为了解决抗生素耐药日益严重和不恰当的经验性抗生素治疗问题，联合抗生素治疗方案越来越多地被推荐用于经验性和确定性的治疗，尤其是产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌感染。对于产碳青霉烯酶的鲍曼不动杆菌感染，包括肺炎和菌血症，有有限的中等质量证据支持联合治疗的使用。多重耐药革兰氏阴性菌传播的一个主要问题在于碳青霉烯类药物被过度用于经验性治疗，从而因碳青霉烯类耐药的发生而产生了抗生素选择压力。最近，对老药及一些新药已进行了重新评估，这些药物对多重耐药病原体的治疗是非常重要的，并为重症医师为保护碳氢霉烯类抗生素避免过度使用提供了可能性。顾名思义，超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）的活性会被β-内酰胺酶抑制剂所抑制，例如：克拉维酸盐-他唑巴坦。鉴于这一特点，β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂已在几项观察性研究中进行了评估，这些研究为了减少碳氢霉烯类的暴露，把β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂替代碳氢霉烯类抗生素用于治疗产ESBL细菌的感染。MERINO试验的设计就是为了帮助解决碳氢霉烯类抗生素与哌拉西林/他唑巴坦在产ESBL细菌感染的治疗中的争义的。研究结果已清楚地告诉我们，对产ESBL细菌导致的血流感染，不应再把哌拉西林/他唑巴坦用来替代美罗培南进行经验性或确定性治疗。

此外，严重流感仍然会导致较高的死亡率，特别是在心肺功能受损的患者中，并且被报道认为是侵袭性肺曲霉病和继发性多重耐药细菌感染的危险因素，即使在非免疫功能低下的患者中也是如此。

由于生物被膜的形成，导管与医疗装置相关性感染是医院获得性感染的重要原因。手卫生和皮肤消毒仍然是导管置管操作中预防导管细菌定植的重要措施。来自日本的16个ICU的一项最新随机对照试验，进一步证明了使用氯己定-酒精进行皮肤消毒的优势。在预防血管内导管细菌定植方面，不管是0.5%还是10%浓度的酒精氯己定葡萄糖酸盐均优于10%浓度的水溶性聚维酮碘。在美国的一个大规模的烧伤病房中，通过实施严格的计划，将研究转化为实践，包括：洗必泰洗浴，使用氯己定敷料和使用酒精浸渍的肝素帽等，实现了中心静脉导管相关性血流感染率从15.5/1000导管日持续下降，并且已超过了3年时间感染率为0/1000导管日。

对生物被膜的新认识，使得我们在不久的将来有可能实现成熟的生物被膜靶向管理，比如应用短程的导管锁对导管进行处理，应用抗生素辅助剂或酶类（DispersinB,DNaseI）或阳离子鳌合剂，或直接针对细胞的分子（糖类，ADEP4,抗菌肽等）。作为未来的另一个展望，噬菌体治疗和被动免疫治疗可以提高我们治疗形成生物被膜细菌的能力。期待着血液中病原体的直接分子检测能成为严重感染的微生物学诊断上的突破。一项多中心开放标签群集交叉试验显示，在标准治疗中增加对血液中病原体的直接分子进行检测的商业检验，提高了严重脓毒症患者的微生物学诊断，缩短了开始针对性抗菌治疗的时间。最后，与标准剂量相比，治疗药物浓度的监测（TDM）有利于抗生素剂量策略的优化，这有助于提高实现充分的药物暴露和临床成功的可能性。

在危重病人当中，侵袭性真菌感染（IFIs）是一种严重感染的日益频繁的病因，死亡率波动于30％至40％之间。大约80%的IFIs是念珠菌属感染引起，念珠菌属仍然是ICU中的主要病原体。在过去的几十年中，许多地方的侵袭性念珠菌病呈现出持续增长或发病率居高不下的态势，这可能是复杂腹腔手术、存在高感染风险的患者人群的增加，以及患者人口学特点发生改变的结果。虽然与深部念珠菌感染相比，念珠菌血症的发作更易于识别，但目前的推荐意见主要集中在念珠菌血症的治疗方面，尚无深部（例如腹腔）念珠菌感染研究。充分的抗真菌治疗和感染源控制，即念珠菌血症时的导管拔除或腹腔内念珠菌感染时的脓肿引流，是降低死亡率的独立预测因素。侵袭性念珠菌病的病死率也与次优诊断工具有关。标准的真菌常规血培养是诊断的金标准，但可能会有25-50%的侵袭性念珠菌病会漏诊，从抽取血培养到培养结果阳性及真菌种类鉴定这过程的可能需要数天时间。除非通过确定的侵袭性念珠菌病来迅速启动抗真菌治疗，否则有效的抗真菌治疗均有可能会进一步延迟。近年来，已经有其它基于非培养结果的诊断方法和药敏试验被提出来，用于抵消诊断上的困难，并改善患者的治疗，但目前它们的有效性仍非常有限。β-D-葡聚糖试验已呈现出了极高的阴性预测价值，对于侵袭性念珠菌病的排除应该是非常有意义的；尽管如此，由于它被认为是一种泛真菌的诊断方法，对侵袭性念珠菌病并无特异性。有意思的是，在患有胃肠道腹部问题的重症患者中，β-D-葡聚糖试验对区分腹腔内念珠菌病与定植具有重要的价值。在过去的十年中，因为各种目的，早期的抗真菌药物已被用于入住ICU的成人患者，这些不同的目的有预防、或抢先治疗、或经验性治疗等。在过去的10年中，已经各种抢先治疗的定义被提出来。因此，抢先治疗的概念一直是一个混乱的领域，因为一些作者已经将受治疗的患者描述为接受过经验性治疗，而其他人则提到抢先治疗或推断治疗。这种混乱的局面则导致了过度治疗，并带来了氟康唑对ICU念珠菌生态和/或念珠菌对抗真菌药物敏感性的潜在不利影响。欧洲临床微生物学和传染病学会的指南中不再把氟康唑推荐为侵袭性念珠菌病的治疗药物，而是推荐棘白菌素类作为经验性治疗的一线用药。美国感染性疾病学会2016版指南也同样推荐棘白菌素类作为在真菌种类鉴定及药敏试验结果出来之前的一线治疗用药。与氟康唑相比，棘白菌素类具有：更强的杀真菌活性，更广的杀菌谱，优异的安全性和极少的药物-药物相互作用。然而，尽管越来越多的证据表明棘白菌素类的优越性，以及病原体对氟康唑耐药性的出现，特别是在念珠菌中的非白色念珠菌，但氟康唑仍然在临床实践中被广泛用于治疗念珠菌病。尚无相关研究来确定侵袭性念珠菌病的静脉用药治疗疗程。在最近的一项非对比试验中，在经静脉使用棘白菌素治疗5天后给予降阶梯为口服唑类药物治疗，结果显示早期的降阶梯治疗并未影响患者的生存率。尽管抗生素管理计划是医疗保健系统中最重要的优先事项之一，但很少有人关注抗真菌药物管理的实施，因此强调应该集中精力加强管理。表1列出了针对抗真菌治疗集束化措施而制定的抗真菌药物管理十大原则。