Cell医学旗舰刊 | Med 北京安贞医院/北京大学/中国中医科学院团队首次绘制人类升主动脉综合征空间代谢异质性图谱

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升主动脉综合征(Ascending Aortic Syndrome, AAS)是一类以升主动脉瘤(Ascending Thoracic Aortic Aneurysm, ATAA)及A型主动脉夹层(Type A Aortic Dissection, ATAAD)为主要表型、预后凶险的主动脉疾病群。ATAA约占所有胸主动脉瘤的45%，它本身可能长期无症状，却是一颗随时可能引爆的“定时炸弹”。ATAAD是最常见也最危险的一种AAS。它发病极快，发病后每延迟1小时，死亡率就增加1%–2%；若不及时手术，48小时内死亡率高达50%。既往基础研究多借助血管紧张素II、高脂饮食、β-氨基丙腈等造模策略，在啮齿类及大型动物中成功诱导出ATAA或ATAAD样病变，为探索AAS发病机制提供了重要的模型支撑。然而，当前领域内一个尚未得到系统解答的核心问题在于：同属AAS谱系的ATAA与ATAAD，其本质究竟仅是管径扩张程度的差异，还是代表两种具有独立分子病理基础的疾病实体？尤其是在代谢重编程特征及人类原位组织微环境层面，两者是否存在本质差异，目前仍缺乏直接的比较性证据。

2026年5月，首都医科大学附属北京安贞医院/北京大学/中国中医科学院团队，历时3年半时间，在Cell转化医学旗舰刊Med，以研究论文形式，发表题为“Large-scale quantitative metabolomics and mass spectrometry imaging define the metabolic atlas in human acute type A aortic dissection”的重磅成果。研究团队提供了首个大规模、定量且具有空间分辨率的人类ATAAD、ATAA及健康血管代谢图谱。它让我们对这种致命疾病的认知，从宏观的血管病变，深入到了微观的分子代谢层面。不仅将两种AAS关键差异代谢物和富集通路可视化和精准化，还能实现“看到”和“看清”这些代谢物具体分布在血管壁的哪一层(内膜、中膜或外膜)，实现了真正的“看图说话”。

研究团队对升主动脉组织进行了涵盖486种亲水性代谢物及2061种脂质代谢物的系统性谱系刻画，首次在人类组织层面系统比较了ATAAD、ATAA及对照升主动脉组织之间的代谢景观差异。研究发现，ATAAD的代谢重塑具有显著的特异性和复杂性。ATAAD组织与ATAA及NATA在代谢谱上呈现完全分离的聚类模式，而ATAA与NATA之间仅存在部分重叠，提示ATAAD的代谢特征图谱与ATAA显著不同，二者并非沿同一连续谱系演变。

在亲水性代谢物层面，ATAAD患者主动脉组织中羧酸及其衍生物、氨基酸及类似物、有机氮/氧化合物、吡啶核苷酸、嘌呤核苷及脂质样分子等多类代谢物均显著升高，且这些变化在调整心血管代谢状态、生活方式、用药及临床生化指标后仍保持显著关联，证实其独立于已知混杂因素。与亲水性代谢物的广泛上调不同，ATAAD仅在磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸等少数甘油磷脂亚类、二酰甘油及鞘脂类中表现出有限的变化，而ATAA与NATA之间仅少了脂质代谢差异。这一反差强烈提示，ATAAD的核心代谢驱动力可能并非脂质蓄积或重塑，而是集中于水溶性小分子代谢通路的系统性重编程。 

转录组学及生物信息富集分析进一步明确了ATAAD相关的关键代谢网络。ATAAD相较于NATA及ATAA的共同差异通路高度集中于嘌呤/嘧啶代谢、氨基酸代谢(尤其精氨酸、丙氨酸)、尿素循环、烟酸/烟酰胺代谢及磷脂生物合成，提示上述通路可能在ATAAD的发病或进展中发挥协同驱动作用。

空间代谢组学分析进一步揭示了ATAAD在升主动脉组织原位的高度异质性代谢亚群分布。通过MALDI质谱成像及无监督聚类，共识别出8个主要代谢簇，其中定位于中膜的簇1、3、5及内膜的簇7在ATAAD与ATAA及NATA间分化最为显著，提示ATAAD的代谢紊乱具有明确的空间偏好性。通路富集分析显示，上述关键簇中ATAAD相较于ATAA及NATA的差异通路一致富集于嘧啶/嘌呤代谢及谷氨酸/谷胱甘肽代谢，同时血管平滑肌收缩、NF-κB信号、血小板活化及MAPK信号等血管损伤与炎症相关通路亦显著激活。 

研究进一步筛选出焦谷氨酸(谷氨酸代谢)与次黄嘌呤(嘌呤代谢)作为ATAAD的关键代谢物，二者在ATAAD中膜及内膜层均显著升高，且表达水平与主动脉最大径及管壁厚度呈正相关。在独立前瞻性队列(192例ATAAD患者，中位随访5年)中，发生主要不良主动脉事件(MAAE)者基线血浆焦谷氨酸与次黄嘌呤水平显著升高，多因素校正后风险比分别为2.68与2.61，ROC曲线下面积分别为0.74与0.71，高浓度组MAAE-free生存率显著降低。上述结果表明，焦谷氨酸与次黄嘌呤可作为ATAAD患者不良预后的潜在血浆预测标志物。 

为明确焦谷氨酸与次黄嘌呤的致病作用，研究者在BAPN/血管紧张素II诱导的主动脉夹层小鼠模型中给予两种代谢物腹腔注射补充，结果显示二者显著加剧夹层严重程度、扩大主动脉根部直径并加重中膜退行性病变，而相应抑制剂则可降低夹层发生率与死亡率。体外实验中，两种代谢物均可诱导人主动脉平滑肌细胞向合成表型转换、功能受损，并增强内皮细胞通透性、抑制成管能力、上调炎症黏附分子。上述效应可被特异性抑制剂有效逆转，证实焦谷氨酸与次黄嘌呤通过协同诱导血管平滑肌及内皮功能障碍直接参与主动脉夹层的病理进程。 

综上，本研究首次系统描绘了ATAAD与ATAA患者升主动脉组织的定量及空间代谢图谱，较既往生物体液代谢组学研究显著提升了代谢物覆盖度与空间定位精度。该图谱不仅为主动脉夹层发病机制的深入探索奠定了组织原位层面的分子基础，亦揭示了具有空间特异性的代谢紊乱特征，有望为患者危险分层及预后评估提供新型候选标志物，并为基于代谢空间异质性的局部靶向干预策略指明了方向。

首都医科大学附属北京安贞医院杨秀滨主任、杜芸辉研究员及杜智勇副教授，北京大学逯颖媛副研究员为本文共同通讯作者。首都医科大学附属北京安贞医院周晓铮博士、林培容主任医师及中国中医科学院马莹副研究员为本文的共同第一作者。该研究受到国家自然科学基金、四大慢病专项、北京市自然科学基金、中国中医科学院优秀青年基金等项目的资助。

原文链接：

https://www.cell.com/med/abstract/S2666-6340(26)00081-4