ASCO 2015：PD-1单抗治疗进展期肾癌带来生存获益

　　图 北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科 崔传亮

作为目前进展期肾癌的标准治疗，靶向治疗带来的临床获益已经达到一个相对平台期。近年来，随着免疫检查点阻断药物临床数据的不断公布，免疫治疗已成为进展期肾癌患者生存进一步改善的希望。

2014年KEYNOTE-012研究已公布了nivolumab（PD-1的IgG4单克隆抗体）在进展期肾癌中的疗效。研究随机入组了168例既往VEGFR-TKI耐药的进展期肾癌患者，随机进入nivolumab 0.3 mg/kg、2 mg/kg、10 mg/kg组，研究中64%的患者测定了PD-L1表达，27% 的患者阳性（膜表达≥5%）。3组患者的中位PFS为2.7、4.0、4.2个月，客观有效率20%～22%，证实了其在进展期肾癌治疗中的疗效及安全性。2015年ASCO更新了研究总生存的数据，随访至2015年1月，3组的1年生存率分别为63%、72%、70%，2年生存率分别为42%、53%、52%，3年生存率33%、40%、32%。亚组分析表明PD-L1（+）患者中位总生存为29.9个月（13.4个月-NA），PD-L1（-）患者为18.2个月（12.7～27.2个月）。对于进展期肾癌患者包括PD-L1（+）及（-），均可从不同剂量的nivolumab治疗中获益。

关于抗PD-1通路生物标志物的选择是目前研究者更为关注的焦点。今天的口头报告中，Toni K Choueiri报道了多中心前瞻性研究（NCT01358721）的结果。非初治转移性肾癌（mRCC）患者nivolumab采用3个剂量水平：0.3 mg/kg、2 mg/kg、10mg/kg，初治患者采用10 mg/kg Q3w。基线和第2周期第8天进行肿瘤活检。56例患者进行了活检，其中32%PD-L1（+）（膜表达≥5%定义为阳性）。有效患者中（肿瘤缩小≥20%），免疫活性可以见到以下的改变：r-IFN激活的血清标志物升高，其中CXCL-9与总生存的改善显著相关（HR=0.7，95%CI 0.5-1.1）；提示淋巴及髓系细胞浸润并活化免疫检测点的基因表达上调；血清TCR克隆下降；肿瘤组织中T 细胞浸润增加。在nivolumab治疗的mRCC患者中，CTLA-4（P=0.002）及PD--L2（P=0.002）显著上调。研究再次证实了PD-1单抗带来的生存获益，更为重要的是，研究发现了TCR基因表达、r-IFN相关细胞因子等有意义的相关生物学指标，有可能作为将来的生物标志物。

对于免疫治疗药物，如何选择患者是决定性的、未能回答的问题之一。免疫组化测定的PD-L1表达是目前研究较多的预测因子，尽管它在mRCC患者中的预后价值已经在某种程度上确立，但由于采用不同抗体，并且阳性节点的不同选择等使之尚无法完全作为PD-1/PD-L1单抗疗效预测指标；进一步的免疫相关标志物的研究已取得了初步结果，值得期待。